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1、儿童的临床用药,要点： 新生儿及婴儿时期药代动力学特点 新生儿及儿童用药的特殊反应 新生儿及儿童的合理用药 按不同人群药物代谢及效应特点合理用药个体化用药（individualization of drug therapy）,小儿不是小型成人不能完全以成人的规律外推到小儿！ 小儿的不同发展阶段对药物反应不仅可能产生量的差异，还可能引起质的不同。,机体组成成份比例及解剖结构不同： 水份含量高（主要存在于细胞外液） 血浆蛋白含量低 胃肠功能不足 肝肾功能发育不全 血脑屏障发育不全,新生儿及婴儿时期药代动力学特点,（一）吸收 1、经口给药 （1）胃酸过低或缺如 新生儿由于胃中有碱性羊水，胃液呈中性，
2、但出生几小时后胃液pH由68迅速降至13，约10天左右又逐渐回升到中性，随后由于胃酸分泌渐增，胃液pH渐降，直至23岁左右才稳定在成人水平。 青霉素吸收 弱酸性药物吸收,（2）胃排空时间延长 新生儿出生后胃蠕动无规律，胃排空时间延长至68小时。约经68个月后达到成人水平。 胃排空时间延长峰浓度（药物在肠道中吸收减少）， 达峰时间 生物利用度（肠蠕动较慢）,（3）胆汁合成速度较成人慢且含量少。 对某些脂溶性维生素吸收较差 早产儿口服维生素E生物利用度减小，可能继发于胆汁酸和胰酶合成功能不足，随年龄增大，维生素E吸收增多。 （4）肠粘膜主动转运机制尚未充分发育 对主动吸收的药物如核黄素吸收受到限制
3、。 （5）胃肠疾病状态 可恶化肠内情况，进一步减少药物吸收，如 脂肪泻的婴儿脂溶性维生素吸收减少； 腹泻可减少某些药物吸收； 一些严重全身疾病可减少胃肠道血流量，进而减少药物吸收。,2、注射给药 （1）静脉注射 口服药物生物利用度过低时，常选用静脉给药。 危重病人的可靠给药途径，尤其是需要监护的新生儿，在复苏过程中短期内常有多种药物直接注入静脉。 静脉高渗药物（如10%葡萄糖液）有致高渗血症的危险。 高渗血症可引起致命的颅内出血和坏死性肠炎； 直接注入门静脉或脐静脉可致严重肝坏死； 某些刺激性药物可引起血栓性静脉炎。,（2）肌内注射 吸收量决定于肌肉收缩力、局部血流量和肌肉大小。新生儿及婴儿肌
4、肉尚未充分发育，血流少、活动弱吸收缓慢，不规则。 应注意： 脂溶性高的药物易扩散进入毛细血管内，吸收较好； 水溶性药物要注意，药物pKa值应接近生理的pH值，防止药物在注射部位发生沉淀，形成硬结； 新生儿患外周血流灌注减少的疾病，如充血性心力衰竭、呼吸窘迫综合征或活动较差的新生儿，均可减少肌注时药物的吸收。,（3）皮下注射不适于新生儿 由于新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，药物容量过大时使流向皮肤的血流减少，药物的浓度或腐蚀性可能损害邻近组织，并且周围循环不良影响药物吸收。,3、皮肤粘膜给药 易因药物吸收过量产生不良反应乃致严重中毒，特别是用药面积大、皮肤或粘膜有炎症或破损时。 一般认为新生儿、
5、婴幼儿经皮吸收药物较成人快而强。 皮肤嫩、角化层薄，药物易通过； 体表面积与体重之比较成人大（约为2倍）。 也应当注意皮肤粘膜接触药物引起的不良反应 皮肤涂红汞可引起汞中毒； 阿托品滴眼时如不充分冲洗，可因鼻咽粘膜吸收而引起中毒； 婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物，在部分6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者因萘经皮吸收，产生溶血性贫血和黄疸。,4、直肠给药常用的给药途径 胃刺激性大，首过消除多的药物 昏迷，口服不配合,（2）蛋白与药物结合能力低 新生儿血浆中的胎儿白蛋白与药物的亲和力低，降低了药物结合量，故用药时要注意药理效应。 （3）存在竞争物 新生儿体内存在较多的内源性与血浆蛋白竞争结合的代谢物，由母体经
6、胎盘进入体内的大量游离脂肪酸、激素、胆红素及其它竞争性底物的存在，占据了白蛋白的结合位点，减少了结合容量，并可能诱导白蛋白构型变化。,（4）病理状态及其它因素 慢性严重营养不良导致蛋白合成障碍；严重肝病合成蛋白不足；肾病综合征导致大量蛋白经尿流失，均能产生低蛋白血症。 慢性肾功能不全还可因弱酸性物质在体内蓄积，妨碍血浆蛋白与药物的结合。 此外，新生儿动脉导管尚未完全关闭，动-静脉短路使其血pH较低，从而影响药物与白蛋白结合。,4、脂肪含量低 早产儿体脂含量仅为3%，足月儿为12%，出生后皮下组织相对量渐增，直至青春期。体脂含量的变化影响脂溶性药物的分布与再分布。 脂肪含量少，脂溶性药物分布容积
7、小，使血浆游离药物浓度升高新生儿易出现药物中毒 脑组织富含脂质，新生儿和幼婴脑与身体比例较成人大很多，另外血脑屏障发育尚未完善，均使脂溶性药物易分布入脑 新生儿与幼婴易出现神经系统反应,（2）II 相反应中葡萄糖醛酸结合减少 新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，至3岁才能达到成人水平。 与葡萄糖醛酸结合的药物包括氯霉素、吲哚美辛和水杨酸盐。 因为氯霉素主要经此途径消除，因此新生儿用一般剂量的氯霉素就能引起严重毒性反应：灰婴综合征。,氯霉素成人口服后，约有90在24小时内以葡萄糖醛酸结合型由尿排出，而新生儿由于肝脏葡萄糖醛酰转移酶生成不足，活力较低，氯霉素与葡萄糖醛酸的结合不足50，血中游
8、离氯霉素浓度增高，能导致循环呼吸衰竭(灰婴综合征)。 出生周以内的新生儿，口服或静脉注射氯霉素的剂量减为25mg/kg/d。 出生越过2个星期的患儿，口服或静脉注射的剂量为50 mg/kg/d ，分4次给药。 用量若超过100 mg/kg/d，死亡率为对照组的8倍。,儿童用药的基本原则 1、合理用药，避免滥用 1) 抗生素滥用 2）维生素过度补充 3）慎用影响儿童生长发育的药物 皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童骨成长及蛋白质合成； 苯妥英钠、苯巴比妥诱导肝微粒体酶加速维生素D代谢，造成缺钙； 磺胺类、硫脲类、地高辛等可影响甲状腺功能； 氯丙嗪可产生内分泌紊乱； 雄激素制剂可严重影响儿童生长发育
9、。,围生期 (perinatal period) 指产前，分娩时和产后的一段时间。 对于人类，围生期一般是指从妊娠第28周到产后1周，包括胎儿在母体内生长发育的后1/3阶段到出生后的新生儿阶段。 围生期药理学(perinatal pharmacology) 主要研究围生期内药物对胎儿、新生儿和母体的作用特点与规律，包括有效性，安全性两个方面。,胎儿药动学特点 （一）经胎盘转运和生物转化 1、经胎盘转运 影响因素 胎盘血流量, 药物和血浆蛋白结合能力; 药物的脂溶性和离子化程度; 妊娠期胎盘绒毛上皮与血管内皮组成的生物膜厚度,2、药物经胎盘代谢 胎盘在药物代谢中也起一定作用。胎盘具有许多生物合成
10、和降解的酶，如微粒体混合功能氧化酶等。 因此，有些药物通过胎盘活性增加；而有些药物通过胎盘则活性降低。如肾上腺皮质激素类药物中，皮质醇及泼尼松经胎盘转化为1-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘时，则不经过代谢进入胎儿。所以孕妇疾病可用泼尼松，而治疗胎儿疾病则可用地塞米松。吸烟孕妇的胎盘中该类酶的活性比不吸烟孕妇要高。,（二）胎儿药动学特点 1、吸收：主要经胎盘，还可通过羊水从胃肠道和皮肤吸收 2、分布：肝、脑相对较大，分布较多 3、代谢：肝脏缺少代谢酶 4、排泄：经胎盘从母体排出，速度较慢；肾及胆道排泄功能均很弱。排至羊膜腔后，药物可被胎儿再次吞咽，形成药物在胎儿体内再次循环。,胎儿药效学特点 （一
11、）药物致畸作用 胚胎期，器官形成期对药物损害高度敏感，如受损害则造成器官畸形； 怀孕4个月内谨慎用药,妊娠期用药与致畸 孕妇用药是否对胎儿产生不良影响，主要根据用药时的孕龄及药物本身的致畸性。 不同胎龄的胎儿，或同胎龄胎儿的不同器官对药物的敏感性差别很大。敏感期约在妊娠第3周至第3个月。,根据药物可能对胎儿的不良影响，1979年美国FDA根据药物对胎儿的致畸危险性，将妊娠期药物分为以下5类（危害等级）：,B、C类药物 青霉素、头孢菌素，制霉菌素， 镇痛药，抗风湿药，抗过敏药， 肼屈嗪，受体阻断药， 支气管扩张药，抗哮喘药， 甲状腺素,D类药物 四环素类：牙齿黄色色素沉着，牙齿畸形，骨骼生长迟缓
12、 卡那霉素：内耳损伤 氯喹：视网膜色素沉着异常 三环类抗抑郁药：血细胞损害 口服降糖药：畸形 氯噻酮，噻嗪类：尚未证实临床致畸 糖皮质激素：尚未证实致畸，但需谨慎 地西泮：动物实验结果和临床观察资料不一致 氯氮卓，戊巴比妥：待进一步确定,X类药物 抗叶酸药，抗代谢药：脑和四肢畸形 锂：心血管畸形 碘：孕妇长期用药使胎儿甲状腺功能低下 及甲状腺肿 香豆素类：鼻畸形，眼损害，智力发育障碍，耳聋，心脏畸形，流产，死产 乙醇（2 g/kg/d）：生长障碍，头骨发生畸形，智力发育障碍，低出生体重儿，胎儿酒精综合征 雄激素：女性性器官男性化 抗雄激素：男性性器官女性化 孕激素：心脏、四肢畸形（可疑） 炔诺
13、酮：可能使女性生殖器男性化,乙底酚：苗勒氏管发育障碍，阴道腺病， 宫颈病变，副睾囊肿，睾丸发育不全 苯环利定：不育症，流产，染色体异常 异维A酸：心血管畸形等 抗甲状腺药：甲状腺功能低下 青霉胺：胎儿发育迟缓，四肢畸形，脑瘫 苯妥英钠：颜面畸形，发育迟缓，智力低下 丙戊酸：发育迟缓，多发畸形 抗惊厥药三甲双酮：骨畸形，小头等 氯喹：视网膜及第8对脑神经损害 喹诺酮类：软骨损伤，骨骼发育受阻,根据上述分类标准，临床应用药物中， 0.7属于A类 19为B类 66 为C类 D类和X类分别占7。 上述分类标准并不是绝对的，药物对每一位孕妇的危险性还受到药物剂量、用药时间、遗传因素、孕期保健和潜在疾病的
14、影响。,（二）药物对胎儿功能的影响 胎儿生长发育期对药物损害轻度敏感，如受损害易造成行为畸形或生理功能异常 根据利弊衡量，掌握适应证用药,对胎儿有害的药物 巴比妥盐（D）：全妊娠期；长期应用，新生儿药物依赖性 氯霉素（C）：晚期妊娠；有发生灰婴综合征的危险 氨基甙类抗生素（D）：妊娠期；新生儿听力丧失，肾损害 地西泮（D）：妊娠期；长期应用，使新生儿对药物有依赖性,大多数药物均可随乳汁排泄，一般由乳汁中排出的药物浓度较低，不到新生儿的治疗量浓度。 有些药物从乳汁中排出的量较大，如红霉素、异烟肼、磺胺甲恶唑、卡马西平、硫脲嘧啶、巴比妥盐、地西泮、甲硝唑等。 这些药物对乳妇应慎用或禁用，如非用不可
15、时，应暂停哺乳。,药物通过乳汁对婴儿的影响,1、注意妊娠期用药的致畸问题 （1）不同胎龄的胎儿或同龄胎儿的不同器官，对药物的敏感性差别很大。人类致畸敏感期约在妊娠第3周至第3个月。 （2）孕妇用药对胎儿是否产生影响，尚取决于药物本身的致畸性。根据药物对胎儿的致畸危险性，将药物分为A，B，C，D，X 5类。对于D类与X类药物，孕妇应慎用或禁用。,围生期合理用药,2、哺乳期合理用药 大多数药物可随乳汁排泄，但乳汁中浓度较低。 有些药物从乳汁中排出量较大，如对婴儿有影响，乳妇应慎用或禁用，如非用不可，应暂停哺乳。 1）明确用药指征，选择高效低毒药物; 2）选择t1/2短的药物; 3）进入乳汁少，对婴
16、儿影响小 4)避免血药浓度高峰期授乳; 5)大剂量用药时监测婴儿血药浓度; 6)用药期间暂停授乳,重视老年人用药的重要性 老年人口增加 老年人药物代谢及效应特点改变 老年人用药机会增加： 老年人常患多种疾病，往往几个脏器同时有病变，并且常为慢性病，如很多老年人同时患有高血压病、冠心病、脑血管病等，所以老年人不仅用药的机会较多，而且用药的种类也较多。,身体组分与功能的变化,观察指标 体脂/总体重 血浆容量 血浆白蛋白 血浆球蛋白 总液体 细胞外液 传导速度 心脏指数 肾小球滤过率 肺活量 心输出量 内脏和肾血流量,从20岁到80岁的变化（%） +35 8 10 10 17 40 20 40 50 60 3040 40,（一）吸收 唾液与胃酸分泌减少 胃肠血流与运动减少 食道与胃排空延迟 小肠的吸收面积减少 胃肠主动转运功能降低,老年人的药动学特点,血浆白蛋白含量减少，特别当患者有营养不良、严重虚弱或进行性疾病时 由于某些与年龄相关
