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1、淋巴增殖性疾病病理学,淋巴增殖性疾病临床病理学基础 淋巴增殖性疾病的分子病理学基础 淋巴增殖性疾病的细胞生物学基础 淋巴增殖性疾病的基础与临床联系,一、淋巴增殖性疾病临床病理学基础,（一）淋巴组织结构和功能 淋巴结结构 生发中心：结构，功能，转化,淋巴滤泡的特点 淋巴滤泡最早可见于16周的胎儿 在滤泡树突细胞(FDC，CD21十)构成的网架 由CD5十、IgM十、IgD十的B淋巴细胞构成 但出生后滤泡内B细胞即不再表达CD5 (表1),初级滤泡 ：末受到抗原刺激的淋巴滤泡称为初级滤泡，没有生发中心，除小B细 胞与FDC外，尚有少量T细胞。 次级滤泡：经抗原刺激后出现生发中心，即有转化的淋巴细胞
2、，包括中心细胞 明区 与中心母细胞，以及着色小体巨噬细胞，此称为次级滤泡。次级滤泡 暗区 的生发中心可以看到明区(中心细胞)与暗区(中心母细胞)。 脾脏与Peyer小结的淋巴滤泡：明暗区不明显。在生发中心以外围绕着几层较致 套细胞 密的小淋巴细胞，称为套细胞，由初级滤泡内的B 边缘区淋巴细胞 细胞转化而来。滤泡的套细胞外还可见几层较松 散的小淋巴细胞，称为边缘区淋巴细胞。 这些细胞都可发生恶变，但又都可具有滤泡生长方式。,上世纪七十年代的认识,上世纪八十年代的认识,淋巴滤泡发育模式的现代认识,H1317/01,CD79a IgL CD138,germinal center reaction,应
3、用实例: 淋巴瘤检测的免疫标记”套餐化”,1. 免疫标记套餐分型,GC亚型DLBCL病例免疫组化分析,A.HE B.CD10(+) C.BCL-6(+) D.MUM1(-) HE切片见瘤细胞弥漫分布，以中心母细胞为主，核膜厚，染色质粗。400,2. 分子生物学分型,图.一例GC亚型DLBCL病例（CASE1）克隆内变异分析图,粘膜相关淋巴组织 1. 问题的由来： 结外淋巴瘤可见于消化道、呼吸道、腮腺、甲状腺、口咽环、鼻腔、眼眶、脑、骨、生殖腺、软组织及皮肤等，其中消化道占首位，结外淋巴瘤中相当一部分与粘膜有关。 Freeman等(1972)报道，美国NHL8767例中有2194例(占24)原发
4、于淋巴结外的部位。 胃占第一位，依次为waldeyer环、肠道、结缔组织、皮肤等，也有少数病例发生于骨、肺、甲状腺、乳腺、辜丸等。发生于中枢神经及软组织者亦有报道。结外原发性淋巴瘤大多为NHL，HD很少见。这些淋巴瘤的瘤细胞形态特征及分类标准与发生于淋巴结者相同，但也有一定的特殊性。其中将近一半发生在粘膜相关淋巴组织。主要见于消化道、呼吸道。 消化道粘膜淋巴组织占全身淋巴组织总量之70，但其发生的淋巴瘤却远比淋巴结的淋巴瘤少。 据统计，在消化道淋巴瘤中，胃占48，小肠37，阑尾2，大肠13。而胃肠道中，回肠末段的淋巴组织最丰富；而淋巴瘤却较少。 而胃在正常时几乎无淋巴滤泡，淋巴组织极少，但发生
5、的淋巴瘤却比小肠多。 粘膜相关淋巴组织的（如消化道）淋巴瘤往往长期限于局部而不扩散，与预后良好密切相关。,2. 概念的形成： 粘膜相关淋巴组织最初指的是有粘膜附近的淋巴组织。在组织学和免疫学上有其独特的地方。 粘膜淋巴组织的典型组织结构可以回肠集合淋巴结(Payers patch)为例说明： （1）.粘膜淋巴组织中的滤泡的特点： 每个集合淋巴结中的滤泡数有60120(范围5980)个。 不论滤泡数目的多寡，滤泡均单层排列以保证与肠腔都密切接触。 滤泡结构和淋巴结的相同，分为生发中心(GC)和外套(MZ)。 外套层在肠腔侧往往较厚，滤泡与粘膜上皮间为混合细跑带。,（2）. 粘膜淋巴组织的细胞特点
6、： a. 小淋巴细胞: 约80一99为T细胞，而且绝大多数为CD8阳性，只有10一20是CD4阳性。NK细胞极少出现。 b. 浆细胞: 多少不等,多为IgA、IgG阳性，少数IgM、IgE阳性。 c. M细胞(microfold cell，MC)。 : 粘膜淋巴组织局部的表面粘膜所谓“圆顶部”粘膜与其它部位的表面粘膜不同，它除了吸收上皮外还有少数微摺细胞（M细胞）是散在于圆顶部粘膜内的抗原递呈细胞，它从肠腔内摄取抗原，因其表面的绒毛比吸收上皮的短粗而得名。经过处理除去粘膜后可见基底膜呈筛状，筛孔相当于M细胞所在的位置；固有膜内的淋巴细胞通过基底膜的筛孔而穿入M细胞，以接受抗原刺激，激起粘膜免疫
7、反应。 d. 上皮内淋巴细胞（LEL）： 上皮内淋巴细胞主要为小淋巴细胞，但仅见于圆顶部粘膜内。 e. 中心细胞样细胞 (CCL) ：CCL细胞来自生发中心，经混合细胞带(MCZ)而到达粘膜上皮层内，其出现可能与组织损伤有关。CCL细胞大小约为小淋巴细胞的1.5-2倍，核形不规则或折叠，或有切迹，染色质致密，核仁不明显。CCL细胞经抗原刺激离开淋巴滤泡经林巴管到局部淋巴结，再经胸导管进入血循环，最后这些细胞又定位到肠粘膜，即所谓“回归”现象。此特点可能与由它发生的淋巴瘤往往长期限于胃肠道局部而不扩散，因而预后良好密切有关。,对肺和胃肠道淋巴组织的研究形成了 BALT (bronchial as
8、sociated lymphoid tissue) GALT (gut associated lymphoid tissue) 的概念。 两者合称粘膜淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)。,（二）常见的良性淋巴增殖性疾病,非特异性急性淋巴结炎 非特异性慢性淋巴结炎 KIKUCHI病（菊池病） 淋巴结结核 典型 非典型 梅毒性淋巴结炎 腹股沟淋巴结炎 霉菌感染 病毒性淋巴结炎 与淋巴瘤鉴别 AIDS相关淋巴结病 皮质，髓质滤泡增生 滤泡退变 滤泡及副皮质区结构消失 猫抓病 结节病 AILD（血管免疫母细胞性淋巴结病 ）,反应性淋巴滤泡增生 (R
9、eactive hyperplasia of lymphatic follicle),反应性淋巴滤泡增生 (Reactive hyperplasia of lymphatic follicle),过敏体质的反应性淋巴细胞增生 (Reactive hyperplasia of lymphatic follicle),巨大淋巴结增生症(Giant lymph node hyperplasia)， 也称 血管滤泡性增生，Castleman病,淋巴结脂肪浸润,类风湿性淋巴结炎 (Rheumatoid lymphadenitis ),嗜酸性淋巴结炎 (Eosinophilic lymphadenitis
10、) 也称 淋巴细胞增生性嗜酸性肉芽肿，金氏病， 木村病（Kimura）,急性淋巴结炎(Acute lymphadenitis) 组织细胞性坏死性淋巴结炎 (Histiocytosistic necrotizing lymphadenitis) 也称菊池病（Kikuchi病）,反应性窦组织细胞增生 (Reactive sinus histiocytosis) 窦性组织细胞增生性巨淋巴结 (Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy),结核性淋巴结炎 (Tuberculous lymphadenitis),结节病 (Sarcoidosis),（
11、三）常见的恶性淋巴增殖性疾病,非霍杰金氏淋巴瘤（NHL） 霍杰金氏淋巴瘤（HL，HD）,各种滤泡状淋巴瘤 1. 滤泡性淋巴瘤（FL） 在我国，约占NHL的5一10，西方约50左右。 肿瘤细胞来源于滤泡中心的细胞。 FL见于5070岁的老年人，男性多见。极少见于20岁以下，曾诊断过FL的青年与儿童经复查切片后多为反应性增生，故诊断20岁以下的FL应慎重。 FL进展缓慢，可有34年的病史，突出表现为浅表淋巴结肿大，最常累及颈部与腹股沟淋巴结，其次为腋窝、锁上淋巴结。,病理形态： 肿瘤细胞形成滤泡样结构，少数形成花环样，由中心细胞和/或中心母细胞构成。 肿瘤性滤泡内的细胞或以中心细胞为主，或以中心母
12、细胞为主，没有生发中心的明 暗区区分， 滤泡内FDC增生，并有多少不一的T细胞。 肿瘤性滤泡可分布于整个淋巴结，大小不一，以圆形为主。光镜下滤泡的构型可分为以下4种： (1)滤泡周围有套细胞围绕。 (2)滤泡周围无套细胞围绕。 (3)副皮质区滤泡由血管围绕。 (4)花纹状滤泡。 按最新的WHO分类， 中心母细胞50为I级， 中心母细胞50为II级。 FL属于低度恶性的淋巴瘤，如早期诊断预后较好，但随细胞体积增大及中心母细胞增多，恶性程度会增加。 免疫表型：bc1-2+(图2)，CDl0十，CD2l十，IgM十，IgD-，CD5-，cyc1inDl- IgL具有限制性， 遗传异常类型： 常有t(
13、14：18),2. 套细胞淋巴瘤(MCL) 人们对MCL的认识较晚，命名混乱而不规范，如中心中间细胞淋巴瘤、套区淋巴瘤等，发生在小肠粘膜者有称之为淋巴瘤样息肉病，而实际上该病包括了粘膜套细胞淋巴瘤(MMCL)与粘膜滤泡性淋巴瘤(MFL)，在1994年的REAL分类中才正式命名为MCL。 肿瘤细胞来源：初级滤泡的前生发中心细胞或次级的套区淋巴细胞，具有一 过性的滤泡生长方式，易与FL或其它滤泡型淋巴瘤混淆。 MCL平均发病年龄60一65岁，男性多于女性，大部分病人就诊时处于III-IV期，也常见淋巴结肿大，MCL可在淋巴结无肿大时出现孤立的脾脏肿大，瘤细胞易侵犯骨髓和外周血，预后较差，属于中度恶
14、性，但MCL具有套区型和结节型者比弥漫型和母细胞样型预后好。,病理形态： 淋巴结正常结构消失。 肿瘤细胞形成具有显著套细胞增生的滤泡或类似于初级滤泡的结节。 MCL的 肿瘤细胞形态较单一，类似中心细胞，核仁不明显，胞质少，常伴有孤立的 上皮样组织细胞，小血管呈玻变样增厚。 套区型MCL 中央为正常的生发中心，但一般较小或发生萎缩，周围为大片的肿瘤性套细 胞(图)，临近的结节可相互融合。 结节型MCL 套细胞侵人生发中心，完全由套细胞形成结节，并可演变成弥漫型或母细胞 样型。 免疫表型：IgD+，CD5+，cyclinD1+，IgM-，CDl0-，Bcl2 -。 遗传异常类型：t（11；14）（
15、q13；q32）,3. 结外边缘区淋巴瘤，粘膜相关型 (extranodular ML，MALT) extranodular ML，MALT在1983年由Isaacson等首次报道，可见于全身各处。MALT是一种低度恶性淋巴瘤，在末认识到它是淋巴瘤以前，常称为假性淋巴瘤，预后较好，具有潜在的可治愈性。 肿瘤细胞来源 边缘区B细胞 病理特点： 形态学上，常形成Peyers小结样结构，肿瘤细胞浸润上皮内形成淋巴上皮病变 （LEL），具有正常反应性滤泡。 MALT也具有一过性滤泡生长方式。肿瘤细胞可植入反应性淋巴滤泡，形成滤泡 植入，是MALT-ML的一个重要特征。侵犯滤泡或将滤泡替代，形成滤泡植入
16、化。 肿瘤细胞包括CCL、MBC、小淋巴细胞、浆细胞和散在的转化母细胞。 大体 多见于胃窦呈境界不清的增厚、溃疡或肿块，少数可以病变多发。,光镜 具有4个特点： 1 CCL细胞 肿瘤性浸润以CCL细胞为主要成分。 CCIJ细胞除前述基本形态外，可以变化多，表现 为透明细胞样胞浆透明有如单核样B细胞，多数肿瘤以小细胞为主，一部分可以混有大 细胞(常是灶性)，也可以大细胞为主，大小两种细胞成份经免疫组化证实带有同一种单克 隆Ig。也可有带有核仁的转化淋巴细胞样(中心母细胞)和R-S样细胞。 2滤泡结构 在肿瘤浸润内常常可见。其形态改变的范围从显然是反应性滤泡至滤泡中一些CCL细胞浸 润，直至几乎全为CCL细胞所构成，滤泡克隆化。由于滤泡结构的存在结合“主要为小细胞 成份”以及切除后不再复发，故过去常常在胃肠道作出假淋巴瘤的诊断。它与早期淋巴瘤的 区别从CCl细胞
