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1、第十八章 气雾剂、喷雾剂 与粉雾剂,第一节 概 述,气体药剂,气雾剂 借助抛射剂压力呈雾状喷出,气压剂,传统制剂： 烟剂、烟熏剂、香囊剂,喷雾剂：借手动泵的压力喷出,粉雾剂：借给药装置将药物微粉吸入或喷出,气溶胶,气-液： 雾,气-固：,微粒分散：烟,微粒凝聚：尘,雾化剂：借雾化机产生的压力喷出,第一节 概述,气雾剂、喷雾剂与粉雾剂是将药物以雾化方式给药后，通过皮肤、腔道粘膜吸收发挥全身或局部作用的给药系统。 是近年来大分子药、生物制剂药物的研究热点。特别是肺部、鼻粘膜给药 如胰岛素的气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂 新的吸入给药装置 新的制剂技术,促进气雾剂发展,一、肺吸收的机理及特点 （一）呼吸
2、系统的构造及肺吸收途径 上呼吸道（口鼻咽） 呼吸 下呼吸道(气管、支气管、 系统 细支气管） 肺泡，肺泡管 药物吸收途径： 药物口（鼻） 咽 气管 支气管细支气管 肺泡 血循环（P446，图18-1）,（二）肺部吸收特征 （速效原因） 1毛细血管丰富(面积90 m2 ），血流量大。 2吸收面积巨大（面积70100 m2 )。 3肺泡与血管间壁薄,距离短(0.51m)。,二、影响肺部吸收的因素： 1、呼吸气流：上部湍流呼出、下部层流易层积 沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比 受重力沉降、惯性嵌入与布朗运动等作用影响 2、粒径的大小： 3-10m局部作用；5-0.5m全身作用。 过大(10m)
3、呼吸道截留，过小(0.5m)呼出，疗效不佳。 2m以下能达肺泡.10版药典规定吸入气雾剂的雾粒10m，大多数应 5m 3、药物性质: 药物分子量：吸收速度与之成反比。 药物脂溶性KO/W：吸收速度与之正比。 药物吸湿性：大，呼吸道潮湿引起粒子凝聚,4制剂因素: 雾化器压力：大，药液粘度低， 雾粒小，有利于吸收。 喷出速度：初速度大，喉部截留多 5、生物因素: 呼吸量、呼吸频率：深而长的呼吸有利。,第二节 气 雾 剂,一、概述 定义：气雾剂 (aerosol)：系指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的制剂。 使用时借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出，药物喷出多为雾
4、状气胶剂，其雾滴一般小于50m。 气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部和全身作用。 或用于空间消毒、杀虫,（一）气雾剂的特点,(1)具有速效和定位作用； (2)药物密闭于容器中，能保持药物清洁无菌状态，并能增加药物的稳定性； (3)使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过效应； (4)可以用定量阀门准确控制剂量。 (5) 外用机械刺激小,1.气雾剂的主要优点：,（1）生产成本高；耐压容器、阀门系统等 （2）由于其有制冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激； （3）爆炸危险、渗漏失效、喷出与吸入协调问题 （4）氟氯烷烃抛射剂在一定浓度对心脏又致敏性，造成心律失常。,2. 气雾剂的缺点
5、,1、按分散系统分类,药物溶于液化抛射剂中,药物、抛射剂、乳化剂形成,固体微粒分散于抛射剂中,（二）气雾剂的分类,2、按处方组成分类 二相 （气、液） 气雾剂 混悬（粉末型）(气、液、固) 三相 乳剂（泡沫型） O/W型 （气、液、液） W/O型 双层（气、液、液）,二相气雾剂（气相、液相）： 药物溶于抛射剂中。 气相：抛射剂部分气化于容器上部分。 液相：药液与抛射剂，溶解的均相。 喷出动力：抛射剂气化使药物形成雾状。 浸入管：在容器底部。,三相气雾剂 双层气雾剂：（气液液） 气相：气化的抛射剂； 液相：上层:药物水相； 下层:抛射剂油相。 喷射动力：抛射剂不断气化 形成压力将药液压入浸入管，
6、 喷出物中不带抛射剂。 浸入管：在抛射剂相上方药液中。,混悬型气雾剂（气、固、液） 气相：抛射剂气化形成。 固相；药物微粉，附加剂等。 液相：抛射剂。 喷射动力：同二相气雾剂。 浸入管：同二相气雾剂。,乳浊型气雾剂（泡沫气雾剂、气液液） 液相：药物水溶液与液化抛射剂（油相）形成O/W或W/O乳浊液。 气相：抛射剂部分气化形成。 O/W型喷出时内相气化形成稳定持久的泡沫用于妇科腔道。 W/O型喷出呈液流状,定量吸入气雾剂 meter dose unhaler, MDI,3、按给药途径或用途分类,二、 气雾剂的组成,药 物 附 加 剂 抛 射 剂,阀门 系统,耐压容器,（一）抛射剂 1作用（定义）
7、：液化气体，药物喷射的动力，有时兼有主药的溶剂，稀释剂。 喷射时急剧气化，药液分散成雾粒。 2要求： 关键要求：低沸点，常温下蒸气压大气压。故需装入耐压容器内,采用绿色环保抛射剂,抛射剂的要求： 在常温下的蒸气压大于大气压； 无毒、无致敏反应和刺激性； 惰性，不与药物等发生反应； 不易燃、不易爆炸； 无色、无臭、无味； 价廉易得。 但一个抛射剂不可能同时满足以上各个要求，应根据用药目的适当选择。,3、分类： （1）氟氯烷类（氟氯昂，氟化烃-Freon ）： 品种：毒性较小，不溶于水。 F12压力太大不能单独使用，多采用与F11、F114，按所需压力以一定比例混合。 缺点：破坏臭氧层。要求停用
8、（2）氢氟烷烃（HFA）：氟氯昂替代品，需重新考察处方、考察等 不含氯，不破坏臭氧层。 四氟乙烷HFA-134a、七氟丙烷HFA-227 （3）醚类:二甲醚DME，毒性低，易爆炸。与极性物混合 （4）低级烷烃类： 烷类（异丙烷、正丁烷），易爆炸。不宜单独应用 。,混合抛射剂蒸汽压的计算 根据拉乌定律P=Pa+Pb,（5）压缩气体 用做抛射剂的主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。其化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧。 但液化后的沸点均较上述二类低，常温时蒸气压过高，对容器耐压性能的要求高（需小钢球包装）。若在常温下充入其它非液化气体，则压力迅速降低，达不到持久的喷射效果， 在气雾剂中基本不用，
9、用于喷雾剂。,一般说来，用量大，蒸气压高，喷射击能力强，反之则弱。 一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。,4、抛物剂的用量,根据Raoult定律和Dalton气体分压定律： P为混合抛射剂的总蒸气压， Pa和Pb分别为抛射剂A和B的分压， Pao和Pbo分别为纯抛射剂A和B的饱和蒸气压， N和n分别表示摩尔分数和摩尔数。,混合抛物剂的蒸气压计算混合抛射剂用量,抛射剂用量与气雾剂种类、用途有关 ： 1.溶液型气雾剂 抛射剂用量比一般为20%70%（g/g)，可根据所需粒径调节用量。 2.混悬型气雾剂 用于腔道给药，抛射剂用量为30%45% （g/g)，用于吸入给药时
10、，抛射剂用量高达99%。 抛射剂与混悬的固体药物间的密度应尽量相近 3.乳化型气雾剂 抛物剂用量一般为8%10%(g/g)，有的高达25%以上。 抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫；若抛射剂的蒸气压低而用量少时，则产生柔软的湿泡沫,（二）药物与附加剂 1、药物 呼吸系统、心血管系统 解痉药、皮肤用 化学药物 中药提取的： 有效成分、部位 总提取物 中药材细粉 根据药物的理化性质和临床治疗要求决定配制适宜类型的气雾剂，从而决定潜溶剂或附加剂的使用,2.附加剂：,潜 溶 剂 混合溶媒,表面活性剂 乳化剂 助悬剂 分散剂,抗 氧 剂,防 腐 剂 矫 味 剂,如司盘-85，月桂醇，胶
11、体SiO2,如甘油、丙二醇、乙醇等；,（三）耐压容器 要求：耐压，耐腐蚀，美观价廉。 1金属容器：铝、不锈钢，内涂环氧树脂，聚乙烯等防腐蚀。 2玻璃容器：外搪塑料防护层，抗压防爆。 3塑料容器：热塑性的树脂，耐压防腐蚀，质轻。但有渗透性，对药液有影响。,（四）阀门系统： 1.一般阀门 1）封帽，铝制：固封阀门作用。 2）推动钮：开启和关闭阀门，带有喷咀，不同的喷咀可喷出不同形式的气雾剂，喷出孔大小控制雾粒大小和喷射率。 3）阀门杆（轴芯） 内孔：沟通容器内外的小孔。 膨胀室：抛射剂气化处。内孔上。 4）橡胶封圈：控制内孔关闭或定量杯药液。 5）弹簧：推动钮上升的弹力，物料搅拌。 6）浸入管：输
12、内容物入阀室，在最下部。,2.定量阀门 比一般阀门多一定量杯，在膨胀室内孔下部。剂量准确。 0.05-0.2ml/次。 用于剂量小、作用强、有毒性的药物。 定量吸入气雾剂：MDI,三气雾剂的制备： （一）处方设计依据 1药物： 速效，高效制剂：多选药物分子量小，溶解性好，易吸收。 剂量计算:经验公式： Ad=Od0.085 Ad:气雾剂吸入的单剂量 Od:同一药物口服的单剂量,2治疗目的及部位： 3附加剂的选用： 潜溶剂-溶液型 稳定剂（润湿剂、助悬剂）-混悬型 乳化剂、抗氧剂、矫味剂、防腐剂等。 4抛射剂：选用混合抛射剂较佳。,决定粒子的大小 抛射剂用量 内外孔径的大小,（二）气雾剂类型的选
13、择： 1溶液型：药物或液体药物（易溶）+抛射剂（20-70%） 制法：药物（提取、精制）+抛射剂（潜溶剂等附加剂） 溶解 溶液。 用三相图选择适合的潜溶剂(乙醇或丙二醇 )、增溶剂或助溶剂,抛 射 剂,压力大，雾粒细小-吸入给药,雾粗大-局部应用，形成药膜,2混悬型（粉末气雾剂） 用量30%45% -90% 药物呈粉末状（干粉加入油溶剂中）喷出。要求： 药物水分300ppm：通常控制在0.005%以下,否则药物易凝聚，剂量不准确性。 粒径510m：利于吸收，不堵阀门系统。 选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物微晶粒变粗. 调节粉末与抛射剂的密度.尽量使二者密度相等； 使用适宜润湿剂（
14、HLB 15）与助悬剂，避免凝聚。,3乳剂型（泡沫气雾剂） 液体药物（W相）+乳化剂+抛射剂（O相）。多为O/W型 通常采用混合抛射剂，用量8-10% 到 30-40%（小孔） 当乳剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即膨胀汽化，使乳剂呈泡沫状态喷出，故称泡沫气雾剂。 抛射剂多，泡沫干而膨胀，射程远 反之，湿而平坦。注意选择乳化剂,局部用乳剂型气雾剂一般组成,药物: 溶解于脂肪酸、植物油、甘油 乳化剂: 脂肪酸皂（三乙醇胺硬脂酸酯）、聚山梨酯类、乳化 蜡等 其他附加剂: 柔软剂（皮肤缓和药）、润滑剂、防腐剂、香料等 抛射剂: 12/142b碳氢化物、22/152a、22/142b、152a/14
15、2b、 二甲基乙酯 *F142b 二氯二氟乙烷；F152a 即二氟乙烷,（三）气雾剂的制备工艺：（无菌操作） 工艺流程： 容器阀门处理装配 药物提取配制 分装填充抛射剂质检成品 1容器的处理装配：玻瓶洗涤、干燥、搪塑、灭菌消毒、 2、阀门系统处理、装配：橡胶、塑料、尼龙零件与不锈钢弹簧分别处理 3药物调配分装：按剂型要求溶解,混悬,乳化。,4充填抛射剂： 压灌法（压装法）：压装机充填。 设备简单、损耗少、速度慢。不足：可能进入空气 方法：药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂。 冷灌法（低温操作）：低温下灌入再加阀密闭。 药液冷却至-20左右，抛射剂冷却至沸
16、点以下至少5。二者冷却下先后或同时灌入容器内，再将阀门装上轧紧 特点：速度快，压力稳定。但需致冷设备，水溶液不宜。,例1：盐酸异丙肾上腺素气雾剂 【处方】 盐酸异丙肾上腺素2.5g 维生素C 1.0g 乙醇296.5g HFA适量 共制1000g 【制备】盐酸异丙肾上腺素在F12中溶解性能差，加入乙醇作潜溶剂，维生素C为抗氧剂。将药物与维生素C加乙醇制成溶液分装于气雾剂容器，安装阀门，轧紧封帽后，充装抛射剂HFA 。 局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外，还含有防腐剂羟苯甲酯和丙酯等。,例2：芸香草油气雾剂 【处方】精制芸香草油150ml 乙醇550ml 糖精适量 香精适量 F12 1500ml 共制180瓶 【制备】将芸香草油溶于乙醇，加糖精、香精混溶，分装于
