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1、外周T细胞淋巴瘤治疗进展,前体T细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 成熟（外周）T细胞淋巴瘤 白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） 结内型（ Predominantly Nodal） 结外型（Predominantly Extranodal）,T细胞淋巴瘤WHO 分类,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.,T细胞前淋巴细胞白血病 T-cell prolymphocytic leukemia T细胞粒淋巴细胞白血病 T-cell
2、granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病 NK-cell leukemia 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病/播散型T细胞淋巴瘤,血管免疫母T细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） 外周T细胞淋巴瘤,非特异性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL
3、） T/null cell, primary systemic type,结内型T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病/ Szary综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome (MF/SS) 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (
4、ETCL) 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),结外型T细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤概述,起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 流行病学 发病率低：约占所有淋巴瘤12% 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关,临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见 临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程 病理类型：一组异质性疾病
5、 临床预后：不良，5y-OS约30%,概 述,年龄：好发于老年人（50岁），ALCL除外 性别比例：男女 临床表现： 淋巴结肿大和B症状多见 结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、 鼻咽部、骨和神经系统,临床特点,生存情况,Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75,成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL),病因：HTLV-1感染 患病年龄：中位55岁 临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%）,ATL 亚 型,急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差
6、，MST 6 月 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞少 ( 5%，MST 24月 冒烟型：MST 尚未取得,ATL 分子遗传学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52 多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型 染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差 侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好 TCR基因重排和HLTV-1整合的证据,ATL治疗,联合化疗：MST 8月 CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16 IFN- 联合As2O3治疗,全反式维甲酸ATRA IFN
7、-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗,ATL治疗,血管免疫母T细胞淋巴瘤 (AITL),流行病学：占所有NHL的4%-6% 患病年龄：中位64岁 临床表现 结内表现：广泛淋巴结肿大 全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症 临床分期：多为III/IV期病变,AITL 分子遗传学改变,表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 与预后关系： TCR 链基因和Ig基因重排预后
8、较差 复杂的染色体组型与生存降低有关 受累的淋巴结均可检测到EBV基因组,AITL 治疗,治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 疗效和预后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年 复发患者对免疫抑制剂有效： 低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、 denileukin diftitox,AITL前瞻性非随机的多中心研究,非特异性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-u),流行病学；占所有NHL的5%-7% 患病年龄：中位61岁 临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% 不良预后特征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变 最近研究表明：IP
9、I也是确定PTCL-u预后的较好指标,PTCL-u 分子遗传学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8 TCR基因重排(位点的重排最常见） 基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin P53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关,PTCL-u 治疗,标准方案化疗，5年总生存30%-35% 核苷类似物： Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60%,PTCL-u 治疗,Denileukin diftitox
10、 (Ontak)： 白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白 复发/难治PTCL-u，单药RR 40% Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗： 针对CD52人源化单克隆抗体 复治PTCL-u， RR 36%,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,原发全身型中，ALK阳性占50%-60
11、% 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差,根据ALK的原发全身型ALCL临床特征,Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.,原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征,细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1
12、(T细胞胞浆内抗原）,ALCL 分子遗传学改变,表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达,ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征,NPM-ALK 融合基因的作用机制,NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体 NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化,ALCL 治疗,儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗 成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗 首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT),Surviva
13、l of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,蕈样霉菌病/Szary综合症( MF/SS ),流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80% 病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关 患病年龄：中位55-60岁 病变部位：表皮
14、 真皮 皮下组织,MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期 Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征： 弥漫性红皮病 广泛性淋巴结肿大 皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-),MF/SS 临 床 表 现,分子遗传学改变,表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2、CD3和CD5 TCR基因重排,MF/SS 治疗及预后,局部化疗：激素，HN2，BCNU 早期病变或缓解症状，CR 50%-60% 光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20% 皮肤全层电子束治疗（TSEBT ） 早期病变 IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上
15、10y-RFS 16% 晚期病变 T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%,MF/SS 治疗及预后,体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性 红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20% 难治MF/SS：ORR 73% 全身治疗：难治性MF 细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗,MF/SS 治疗及预后,细胞毒药物 单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 Pentostatin(脱氧助间霉素) 联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月 EPOCH方案 ORR 80%,
16、CR 27%,MF/SS 治疗及预后,INF-： 晚期难治 ORR 45% , CR15% 早期初治 ORR 80% 与化疗联合 ORR 40%-50% 维甲酸类: ORR 44%-68% Bexarotene 早期病变vs.晚期病变 中位缓解期 15月 vs. 5月 Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月 Campath-1H,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死 病因：与EBV感染有关 患病年龄：中位43岁,临床表现：通常结外病变和局限性I/II期 好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、 病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 预后较差：5y-OS 20%-35%,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,分子遗传学改变,表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3,EBV+) 细胞毒颗粒（粒酶B和TIA
