《肿瘤靶向治疗分子标靶应用进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤靶向治疗分子标靶应用进展课件（79页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤靶向治疗分子标靶应用进展,冯德云,背景资料,20世纪70年代前: 肿瘤生物学研究：细胞和亚细胞水平 肿瘤细胞生长失控而处在不断的周期性分裂中,导致肿瘤细胞分裂速度加快。 传统化疗药：针对阻断有丝分裂中微管蛋白形成的细胞毒性药物和破坏DNA合成的抗代谢药物 抗瘤谱较广，选择性不强，效果差别很大同时损害正常细胞，有严重不良反应,20世纪70年代后: 肿瘤生物学研究：分子水平 肿瘤中癌基因扩增而激活，抑癌基因突变失活或丢失，基因转录和蛋白产物异常，信号转导通路异常活化，细胞周期调节失控，导致肿瘤细胞不受控制地增殖，细胞凋亡抑制，肿瘤新生血管形成。 肿瘤分子生物学研究阐明了肿瘤发生发展中的分子机制
2、，为肿瘤药物治疗提供了一种新的模式。,肿瘤的靶向治疗 targeted therapy,依据已知肿瘤发生发展中涉及的异常分子和基因，设计和研制针对这些已知的特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 靶向药物只作用于特定靶点的肿瘤，特异性强，能选择性杀伤肿瘤细胞。,肿瘤靶向药物 分类和特性,单克隆抗体药物 非结合型单抗 结合型单抗 小分子化合物 酪氨酸激酶抑制剂 血管生成抑制剂 蛋白酶体抑制剂 环氧化酶抑制剂 雌激素受体抑制剂 其它小分子化合物 凋亡诱导剂 周期蛋白酶抑制剂 端粒酶抑制剂,一、单克隆抗体药物,某些表面抗原主要存在于恶性细胞而不存在于周围正常细胞上，这些肿瘤相关抗原
3、可成为特异性抗体结合的靶点。能结合到肿瘤细胞上引发特异性免疫反应而导致细胞死亡的单抗，称为抗肿瘤单抗药物。,1. 非结合型单抗,这类药物能直接结合到肿瘤细胞上，触发宿主免疫反应，导致细胞死亡；或通过抗原抗体结合后，阻断或中和靶分子的生物学活性，干扰细胞间信号转导而发挥抗肿瘤作用。,CD20-利妥昔单抗(rituxmab),商品名:美罗华 1997年真正意义上第一个肿瘤靶向药物 抗CD20的人鼠嵌合抗体 主要治疗复发性或难治性低度恶性B细胞淋巴瘤；现也用于中、高度恶性B细胞淋巴瘤。,CD52-阿仑单抗(alemtuzumab),抗CD52的人源化单抗 用于治疗苯丙酸氮芥和氟达拉滨治疗失败的B淋巴
4、细胞性白血病，某些T细胞淋巴瘤如蕈样霉菌病和Sezary综合征。,HER2-曲妥珠单抗(trastuzumab),商品名:赫赛汀(herceptin) 抗EGFR 2 (Her2) 的人源化单抗 用于治疗Her2高表达的乳腺癌和其它恶性肿瘤(胃癌、卵巢癌等)。,EGFR-西妥昔单抗(cetuximab),抗EGFR (Her1) 的人鼠嵌合抗体 用于治疗标准化方案无效，且EGFR阳性的转移性结直肠癌。 人源化的单克隆抗体帕尼单抗（Panitumumab）,VEGF-贝伐单抗(bevacizumab),抗VEGF的重组人源化单抗 抗肿瘤内新生血管形成的作用 用于治疗进展期或转移性结直肠癌，与标准
5、化方案联合应用，能显著提高疗效并延长生存。,2. 结合型单抗,由能特异性识别肿瘤抗原的单抗偶联到放射性核素或细胞毒素上，以提高对肿瘤细胞的杀伤力。,替伊莫单抗(britumomab),第一个得到美国FDA批准的单抗放射性核素偶联物 商品名：Zevalin 由90Y(钇)通过连接螯合剂tiuxetan偶联到鼠抗CD20抗体上的抗肿瘤单抗偶联物。 用于利妥昔单抗治疗无效或复发的低度恶性B细胞淋巴瘤。,托西莫单抗(tositumomab),另一种单抗放射性核素偶联物 由131I(碘)偶联(bexxan)到鼠抗CD20抗体 用于标准化疗方案治疗无效的低度恶性B细胞淋巴瘤。,吉姆单抗(gemtuzuma
6、b),商品名:Mylotarg 第一个得到美国FDA批准的单抗细胞毒素偶联物 由抗CD33重组人源化单抗与细胞毒类抗肿瘤抗生素刺孢霉素(calicheamicin)偶联而成。 用于治疗标准化方案初治失败，CD33阳性急性髓性白血病(AML)的60岁以上的中老年患者，现也可与标准化疗方案联合治疗AML。,二、小分子化合物,某些非细胞毒性小分子化合物具有明确的作用靶点，通过阻断治疗中异常活化的激酶、生长因子和信号转导通路等途径来抑制肿瘤的生长，从而达到治疗的目的。这些小分子化合物称为小分子肿瘤靶向治疗药物。,1. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,吉非替尼(gefitinib),商品名：易瑞沙(ires
7、sa) 是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂 用于治疗不能手术或复发的NSCLC。,埃罗替尼(erlotinib),一种新的、选择性EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂 可用于治疗对化疗耐药的NSCLC、卵巢癌和头颈部癌等。 拉帕替尼（Lapatinib）是一种能同时抑制EGFR和HER-2，用于Herceptin耐药的乳腺癌。,KIT阳性和可能阳性肿瘤,GIST 精原细胞瘤 肥大细胞瘤 黑色素瘤/透明细胞肉瘤 ES/PNET Kaposi肉瘤/血管肉瘤 孤立性纤维瘤 隆突性皮肤纤维肉瘤 肌纤维母细胞瘤/纤维瘤病 分化良好脂肪肉瘤 转移性小细胞癌,甲磺酸伊马替尼(imat
8、inib mesylate),商品名: 格列卫(gleevec) 能抑制BCR-ABL酪氨酸激酶及其下游信号转导通路，2001年FDA批准用于治疗慢粒（CML）； 能抑制C-Kit和PEGFR酪氨酸激酶活性，2002年被批准用于治疗C-kit (CD117)或PDGFRa阳性的、不能手术或转移性胃肠间质瘤（GIST）。,VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,SU668、SU11248、ZD6474、PTK787/ZK222584等小分子化合物 口服或腹腔注射 抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性，从而抑制血管内皮细胞生长。,其它信号转导通路抑制剂,法尼基转移酶(farnesyltr
9、ansferase)，是RAS蛋白活化必不可少的关键酶，抑制法尼基转移酶活性，可阻断RAS蛋白在细胞内信号转导。临床试验阶段。,多靶点酶抑制剂,索拉菲尼(sorafenib，商品名Nexavar)： FDA 10年来第一次批准治疗肾癌的药物，还可用于HCC, Melanoma, NSCLC。 范得他尼(vandetanib，ZD6474，商品名Zactima): 口服，NSCLC Sunitinib：口服，治疗GIST和晚期肾癌,2. 血管生成抑制剂,主要针对肿瘤血管形成的某些因子及关键步骤进行干预。,血管抑素(angiostatin) 内皮抑素(endostatin),抑制由碱性成纤维细胞生
10、长因子(bFGF)诱发的血管生长，特异性抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖，但不直接影响肿瘤细胞的增生。 YH16（Endostar，恩度)为我国生产的重组人血管内皮抑制素注射液，用于不能手术的NSCLC。,VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性，从而抑制血管内皮细胞生长。,O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470),一种烟曲霉菌分泌的烟曲霉素的人工合成类似物，对血管内皮细胞增殖的抑制作用强，无明显毒副作用。,金属蛋白酶抑制剂,能与基质金属蛋白酶（MMPs）活性部位的锌结合，抑制血管生成。,沙利度胺( thalisdomide),反应停 抑制bFGF 和VEGF介导的血管生
11、成；也可抑制TNF-a合成，阻断NF-kB激活，下调细胞表面粘附分子和减少自由基生成。,3. 蛋白酶体抑制剂,多酶复合体蛋白酶体(proteasome)在调节细胞周期上起作用，促进细胞增殖。 硼替佐米(bortezomib)，2003年FDA批准用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。,4. 环氧化酶抑制剂,环氧化酶(cyclooxygenase, COX)是前列腺素合成过程中的催化酶，包括COX1和COX2。 结肠腺瘤和结肠癌高表达COX2，肺癌、乳腺癌、前列腺癌及脑肿瘤也常过表达COX2。 选择性COX2抑制剂西乐葆(celeoxib)用于治疗家族性多发性腺瘤性息肉(FAP)，可降低结肠癌的发
12、生。,5. 雌激素受体抑制剂,他莫西芬(tamoxifen)，能与雌二醇竞争雌激素受体，与胞质雌激素受体结合形成复合物，进入细胞后不能刺激RNA和蛋白质合成，从而抑制依赖雌激素才能生长的肿瘤。 用于治疗绝经后乳腺癌患者的姑息治疗和手术后的辅助治疗，也可治疗子宫内膜样腺癌。 阿那曲唑(anastrozole)，来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)等芳香化酶抑制剂，能与内源性底物竞争芳香化酶的活性部位，抑制酶的活性，明显降低雌激素水平，可用于治疗绝经妇女的晚期乳腺癌。,6. 其它小分子化合物 (正在临床试验阶段),凋亡诱导剂 周期蛋白酶抑制剂 端粒酶抑制剂 反义核苷酸,肿
13、瘤靶向治疗中 分子靶点的检测及结果判读,分子靶点检测的常用技术,免疫组织化学(IHC) 实时荧光定量PCR (qRT-PCR) 荧光原位杂交(FISH) 显色原位杂交(CISH) DNA测序(DNA Sequence),1.免疫组织化学技术(IHC),检测肿瘤分子靶点的蛋白产物表达情况。 最常用和最简便。,CD20,正常B淋巴细胞从前体B细胞到前浆细胞，绝大多数B细胞淋巴瘤均表达； 阳性反应定位于细胞膜上。,C-KIT蛋白(CD117),非受体酪氨酸激酶 绝大多数GIST存在C-KIT基因功能获得性突变，导致该基因不需与配体结合，即可发生自磷酸化而激活信号转导通路 CD117的阳性反应定位于细
14、胞膜或和胞浆。,HER2蛋白,具有受体酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体蛋白，在控制上皮细胞生长、分化、粘附和活动等细胞信号转导通路的活化上起重要作用。 曲妥珠单抗能下调过度表达HER2蛋白的乳癌癌细胞表面HER2受体的数目。 1998年FDA批准了单抗治疗前的标准检测程序 检测对象为浸润性乳腺癌 阳性反应定位于细胞膜,ST. GALLEN 2007,HER2：乳腺癌危险因素的新定义,R I S K,G1 T2 ER/PR +,淋巴结- HER2 - LVI无,淋巴结1-3 和HER2 +, ER/PR - 或 淋巴结4,年龄2,淋巴结-, HER2 +, ER/PR - 或 LVI 侵润淋巴结
15、1-3且 HER2 -, ER/PR +,低,中,高,R I S K,2007 ASCO/CAP Guidelines,Score 0 No staining is observed or cell membrane staining is observed in less than10% of the tumor cells. Score 1+ A faint perceptible membrane staining can be detected in more than 10% of the tumor cells. The cells are only stained in part
16、 of their membrane. Score 2+ A weak to moderate complete membrane staining is observed in more than 10% of the tumor cells. Score 3+ A strong complete membrane staining is observed in more than 30% of the tumor cells. JCO, 25(1): 2007,2009版中国乳腺癌HER2指南,0：无着色，或10%的浸润癌细胞呈现弱或中度强度，且不完整的膜着色； 2+：10%浸润癌细胞呈现弱或中度强度，且完整的膜着色；或30%癌细胞胞膜强染色，连续，环绕整个胞膜。,0, 1+ Negative 2+ equivocal 3+ Positive(曲妥珠治疗指征),EGFR/HER1蛋白,位于7p的EGFR基因的蛋白产物，广泛分布于哺乳动物的上皮细胞中 西妥昔单抗直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻断EGF和TGF等配体与EGFR结合
