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1、2007年抗乙型肝炎病毒药物进展和回顾,张定凤,内容,扩大乙型肝炎抗病毒治疗的指征 核苷酸类似物抗病毒作用的构效关系 乙型肝炎治疗性疫苗的展望,AASLD原来治疗指南的治疗指征,HBeAg阴性乙型肝炎的血清HBV DNA门槛是否太高？,HBeAg阴性慢性乙型肝炎病情波动,血清转氨酶标准是否合适？,肝病并发症和血清转氨酶的关系,2006年NIH美国专家委员会意见,慢性乙型肝炎的诊断标准略作调整， HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBV DNA水平常持续升高在10 6- 10 10 拷贝/ML,常伴持续血清转氨酶（ALT）升高， HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBV DNA水平可略低,在10 3-1
2、0 8拷贝/ML.，血清转氨酶（ALT）呈波动性升高。 慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者抗病毒治疗的选择标准为血清HBV DNA水平在104-105单位/毫升以上.,2007 AASLD CHB Guidline,2007 AASLD CHB Guidline,美国胃肠病学会专家对指南评议,列出15项结论进行重新评估,同时征询241位美国肝会学会会员的意见.，专家组除2条外其他均取得一致意见，但肝病学会成员对其中12条均和专家意见不一致。其中包括病员选择，治疗终点标准及治疗药物选用3大类。 在病人选择中5条中有3条被专家否决；例如 （2）关于HBeAg阴性慢性乙型肝炎仅当血清HBV DNA超过1
3、0 4拷贝/毫升才考虑抗病毒治疗. （3）如果病人具有高水平的病毒复制（大于10 3或大于104）必须肝活检，血清转氨酶超过正常水平应予抗病毒治疗。 (5)慢性肝炎病人肝活检发现有2度病变及2阶段以上纤维化病变才给予治疗。 主要由于HBeAg阴性慢性乙型肝炎常出现血清HBVDNA及转氨酶波动，约10%病人出现血清HBVDNA低于3 X 104拷贝/毫升，而20%病人的血清转氨酶在正常水平。病情仍隐袭进展，所以应适当放宽选择病人进行治疗的门槛,Zoulin & Perillo,2008 recommadation for treatment of HBV,美国Keeffe等专家制订新的慢性乙型肝
4、炎病毒感染者的治疗程序（路线图）,治疗方案应该依据疾病的自然史，应该结合血清HBV DNA水平进行考虑: HBeAg阳性慢性乙型肝炎:HBV DNA水平或=10 4IU/毫升，血清转氨酶增高则予以抗病毒治疗，如血清转氨酶正常，应考虑肝活检，特别是年令在35至40岁以上，多半非免疫耐受，如果发现肝内有明显纤维增生或坏死性炎症，应予抗病毒治疗。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎较低血清HBV DNA水平（2000IU/毫升）,不论血清转氨酶升高水平，均给予抗病毒治疗。失代倘肝硬变，HBV DNA大于200IU/毫升均给予抗病毒治疗。 治疗目标：长期抑制HBV DNA于最低水平。,HBeAg阳性病人,H
5、BeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,血清HBV DNA水平：10 5拷贝/毫升 血清ALT异常(ULN,male 30 IU,female 19 IU)? (AASLD guidline2xULN)? HBV DNA 10 4拷贝/毫升?,乙型肝炎病毒携带者(免疫耐受期？)的抗病毒治疗,无症状性乙型肝炎病毒携带者HBV DNA 2x10 4 肝功正常,35-40岁肝活检有明显病变考虑抗病毒治疗. 35岁以下如何处理？ 如果无明显病变是否要抗病毒治疗？,无症状性乙型肝炎病毒携带者的转归,转换时年令越大，发生肝硬变等进行性病变机会越大。,治疗中转换和自然转换,抗病毒药物治疗中转换和自然转换显然不
6、同，后者更为严重，有可能发展为肝衰竭、慢性肝炎及肝硬变，甚至肝癌。 我认为应该认真组织开展临床治疗研究，为今后完善指南提供依据。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗,HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗,较低血清HBV DNA水平（2000IU/毫升相当于10 4拷贝/毫升）,约1/3病人可超出 105拷贝/毫升以上,血清转氨酶升高,给予抗病毒治疗。 血清HBV DNA水平（2000IU/毫升相当于10 4拷贝/毫升）血清转氨酶正常水平，肝活检有明显病变均给予抗病毒治疗。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎,HBeAg阴性肝炎肝硬化,HBeAg阴性乙型肝炎,HBeAg阴性乙型肝炎由病毒水平和血清转氨
7、酶水平呈波动性而且不易自动缓解，且易于转变为肝硬化及肝癌。是否结合过去活动性病史，虽然目前肝功能正常，也应该抗病毒治疗？,乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗,失代倘性肝硬变：无条件抗病毒治疗。 代倘性肝硬变：肝功不正常，HBV DNA水平增高则抗病毒治疗? 肝功正常,抗病毒治疗是否可防止进展为失代倘期？,失代倘期肝硬化的抗病毒治疗,代倘期肝硬化,代倘期肝硬化，肝功能正常，血清HBV DNA低水平采用抗病毒治疗是否可以防止病情进展，值得进一步研究。,非活动性HBsAg携带者需要抗病毒治疗吗？,非活动性HBsAg携带者,非活动性HBsAg携带者应密切观察，必要时肝活检，发现明显病变，应该抗病毒一治疗，或许
8、可防止进展为肝硬化及肝癌,治程中调整治疗药物方案,治疗12周:HBV DNA 下降1 log10 IU/ml予估有效，否则改药，但对某些耐药低如ADV,ETV可继续治疗. 治疗48周:全效-HBV DNA 2x10 3调整药物.,核苷酸类似物抗病毒作用的构效关系,左相核苷类似物 无环核酸类似物 环戊烯核苷类似物,目前正在研发中的抗乙型肝炎的药物,Site of antiviral agents,DNA脱氧核酸连接方式,53连接,核酸类似物耐药的细胞因素,细胞膜转运功能 核酸类似物经过细胞内激酶磷酸化才能发挥抗病毒作用。细胞磷酸激酶，具有基质特异性，和细胞活性状态有关，静止期活性较低。 细胞对核
9、酸类似物有泵出机制,MRP4和MRP5可泵出抗病毒药物包括阿德福韦和特罗福韦。 细胞酶可切断D或L核酸类似物链终止作用。,临床研究中的L-型核酸类似物,FTC phase 2 clinical trial,Clevudine的特点,具有较强抑制复制的作用. 在体内半衰期较长，临床试验具有特续疗效，治疗28日疗程，疗效可持续达6个月. 对拉米夫定耐药株无效。,Clevudine in HBeAg negative and positive hepatitis patients,Clevudine vs Telbivudine,Telbivudine vs Lamivudine,Clevudine
10、,and b-L-2-F-d4C,(A).Lamivudine vs (B).L-2-Fd4C in mice,Clevudine vs Pentacept,Pentacept体外抗乙型肝炎病毒对拉米夫定耐药株EC50为3.1mM或0.7mg/ml而对野株为0.22mM或0.05mg/ml,体外细胞毒性较小，口服吸收不理想但可以达到抗病毒有效水平。尚未见临床试验报告。,Enticavir and Lobucavir,Entivavir phase 3 clinical rial,无环核酸类似物的特殊性,无环核酸类似物的特殊性,1.磷酸化 2.磷酯键。 3.对拉米夫定耐药株有效。,Adefovi
11、r vs Tenofovir,特洛和韦和阿德和韦效果比较,LB80380(PMCDG)化学结构,LB80380 phase1/2 clinical trial,剂量自30毫克至240毫克/日，疗程28日，停药后随防12周，治疗结束时HBV DNA下降3-4 Log10不等，病人均耐受良好。停药后血清HBV DNA均恢复至治前水平。,Alamifovir(MCC478)2a临床试验结果,治疗性疫苗,治疗性疫苗可能为获得较持续疗效的有希望的方法。 重组疫苗还是DNA疫苗？ 抗原包括范围？S,C,POl;CTL,HTL 佐剂？,Conventional HBV vaccine,乙型肝炎治疗性疫苗多中
12、心随机双盲试验(Vandepapeliere),Vaccine 100mg HBsAg+ASO2B佐剂（含磷脂MPL）,两组血清HBeAg转换及HBV DNA水平下降无显著区别,治疗过程中血清HBeAg及ALT改变相似,血清HBV DNA水平改变相似,疫苗组对HBsAg细胞免疫应答显著增强而对HBcAg的细胞免疫应答无明显影响,表面抗原疫苗加佐剂,采用表面抗原加佐剂虽然可以提高对HBsAg的细胞免疫应答，但似不能提高合用拉米夫定治疗后的疗效. 如何采用合理的治疗性疫苗？,乙型肝炎抗病毒免疫和病情康复,乙型肝炎DNA治疗性疫苗(Yang),乙型肝炎疫苗设计方案（Depla）,采用30个细胞毒性T
13、细胞表位和16个协助性T细胞表位分别构成质粒疫苗(INX102-3687)及重组Ankara水痘病毒疫苗(MVA)作为强化疫苗.,构建细胞免疫应答疫苗的位点(HLA-A,HLA-B),构建细胞免疫应答疫苗的位点(HLA-DR),INX 102-3697上的补充位点,INX102-3697构建DNA疫苗示意图,转基因鼠多肽疫苗的细胞免疫应答,转基因鼠INX102-3697 DNA疫苗的细胞免疫应答,转基因鼠DNA疫苗加强注射后应答增强状况,HBV DNA vaccine,Oxxon公司报导一种新型乙型肝炎治疗性DNA疫苗Hi-8，经过2b期临床试验,对54例慢性乙型肝炎病人分成单用疫苗及和拉米夫
14、定合用2组，疫苗每3周注射一次，共二次。采用表面抗原的质粒2毫克，并采用改良痘苗病毒（WVA）(5x10pfu)，也含表面抗原基因作为增强剂，单用疫苗第52周可见血清HBeAg阴转为24%（5/21），HBeAg转换为19%（4/21），血清HBV DNA下降3Log10以上仅见出现血清HBeAg转换病人，有20例出现一过性特异性细胞应答。目前正在扩大病例进行2b期临床试验。,HI-8治疗性疫苗效果,最近Powermed公司提出ppdpBC18疫苗，含有乙型肝炎核心抗原及表面抗原基因，采用无针干粉注射器，用多中心随机双盲方法在台湾、新加坡，泰国等对慢性乙型肝炎进行1期临床试验,可能有一定的希望
15、。,法国国家爱滋病及病毒性肝炎研究组主持用pCMV.S2.S DNA疫苗联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎，本疫苗1期临床试验证明安全,可以在慢性乙型肝炎病人激发一过性T细胞应答。对应试者将于0，8，16，40及44周各注射1毫升（1毫克）疫苗，考虑和抗病毒合用观答是否可以重建细胞应答延迟停药后病毒复然。,小结,近年抗乙型肝炎病毒药物进展很大，但仍有很多问题未能解决。 近年对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指征强调以血清病毒滴度为主要依据，因为后者对患者予后有重大影响，治疗门槛有降低倾向，特别是对HBeAg阴性慢性肝炎。治程中监测血清水平，及时调整治疗，对防止耐药引起病情加重有重要意义。 核酸类似物抗病毒作用较为显著，但仍需长期服药，且易引起耐药性。似乎开环核苷耐药性较轻。克勒夫定疗效略为长久，可能和结构有一定关系。 为提高核酸类似物抗病毒的持久效果,和治疗性疫苗合用似乎正成为一个热点。鉴于急性乙型肝炎康复患者均出现多特异性多克隆强度细胞免疫应答，所以如何制备多抗原特异性DNA疫苗，并获得较好的免疫效果，成为当前研究的焦点。,
