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1、环孢素A 治疗肾病综合症临床体会,肾病综合征,肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料,肾病综合征病因学,成人/儿童肾病综合征病因学 局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 膜性肾小球肾炎(MGN) 微小病变(MCD),成人肾病综合征病因,狼疮 膜增殖性肾炎(MPGN) 淀粉样变 糖尿病,儿童肾病综合征病因,狼疮 膜增殖性肾炎(MPGN) 过敏性紫癜 先天性,肾病综合征病因学,局灶节段性肾小球硬化(FSGS),50%FSGS患者在诊断后10年内发展为肾功能衰竭,许多接受糖皮质激素(CS)治疗的患者,病情复发1次 通常FSGS对短期CS治疗
2、没有治疗反应 因此建议给予长期CS治疗(例如6个月) 许多患者对CS治疗不耐受 与CS相比，烷化剂并未增加成人病情缓解的可能性,需要优化类固醇治疗,Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,原发性FSGS 病因不明，影响各年龄段 见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变 占成人、儿童肾病综合征的12%、7% 黑人发病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年来发病率正在逐渐升高 是导致肾功能衰竭的最主要原因之一,FSGS:流行病学,www.G Nephron Clin Pract 2006;104:c7
3、5c82,FSGS:典型组织学特征,光镜下 局灶节段性肾小球透明样变为主要特征 最初为局灶性 随病情恶化可发展为球性硬化 病变最早出现在皮髓交接处的肾小球 电镜下 上皮足突融合 免疫荧光 IgM和C3呈节段样沉积,www.G,FSGS:临床病程,FSGS肾病综合征患者 6-8年进展为终末期肾病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年内进展为ESRD 蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者 10年肾脏存活率80% 不会发生ESRD的唯一预测因素 蛋白尿缓解 蛋白尿自行缓解罕见,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,膜性肾小球肾炎
4、(MGN),65%的患者可能发生进行性肾功能衰竭,糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展为ESRF的危险 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿 关注烷化剂在MGN患者中的长期应用,需要优化类固醇治疗,Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,MGN流行病学,成人肾病综合征的首要原因，占30-40% 儿童少见，占5% 发病高峰年龄为30-50岁 男/女比例为2:1,MGN病因学,90%病因不明确 其余与系统性疾病或药物有关 感染 乙型肝炎、丙型肝炎等 自身免疫病 SLE、类风湿、干燥综合征等 肿瘤 乳腺
5、癌、肺癌、结肠癌等 药物 金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等 其他原因 结节病、糖尿病、克隆氏病等,MGN临床表现,80%表现为肾病综合征 50%存在镜下血尿 高血压 发病时:10-30% 肾功能衰竭后:很常见,MGN组织学特征,继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚,MGN临床病程,40%的肾病综合征可以自行缓解 30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD 预后不佳的因素包括 男性 高龄 高血压 重度蛋白尿 高脂血症 肾功能障碍,微小病变 (MCD),需要优化类固醇治疗,MCD 占儿童NS的90% 成人NS的20% MCD不会导致肾功能衰竭,在成
6、人及儿童中，皮质激素(CS)均为一线治疗方案 50%的成人及儿童患者会复发 由于潜在的严重不良事件，CS不适于长期治疗 细胞毒性药物可以治疗CS依赖或者频繁复发患者 从风险/受益比角度出发，儿童MCD患者不适于接受长期细胞毒性药物治疗,Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,MCD组织学特征,光镜下 肾小球体积、结构正常 免疫荧光 免疫球蛋白和C3均为阴性 电镜 脏层上皮细胞的足突消失,MCD临床表现,肾病综合征为典型临床表现 镜下血尿发生率为20-30% 高血压和肾功能不全罕见 几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险,肾
7、病综合征,肾病综合征病因学 治疗目标 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料,治疗目标,蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物,特发性肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应,减少蛋白尿和/或 减少肾病综合征复发频率 保护肾功能，防止进展为终末期肾衰,治疗目标,Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.,治疗目标,蛋白尿对FSGS生存率的影响,年,非肾性3.0 g/d,肾性3.0-3.5 g/d,大量蛋白尿 14 g/d,生存率(%),Based on data from 5 review art
8、icles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73.,治疗目标,缓解率对生存率的影响,年,缓解 蛋白尿 300 mg/d),未缓解,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存率(%),Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3
9、): 68-73.,治疗目标,血清肌酐水平对生存率的影响,年,Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73.,1.3 mg/dl,血清肌酐,生存率(%),肾病综合征,肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料,新山地明治疗肾病综合征,作用机制 成人患者临床疗效 FSGS MGN MCD 儿童患者临床疗效 成人患者安全性 儿童患者安全性,环孢
10、素作用机制,环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,抗原提呈细胞,T辅助细胞 CD4,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞 CD4,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317,环孢素肾毒性机制
11、,环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关,环孢素亲合素,环孢素,钙调神经蛋白活性,活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化,转录因子进入细胞核,活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等,免疫抑制疗效,Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004),环孢素还可以影响其他基因 的转录，例如NO合成酶、 TGF-、内皮素1等等，导 致其肾毒性,FSGS,缓解率: CsA vs. 安慰剂,CsA + 小剂量类固醇 (n=26),安慰剂+ 类固醇 (n=23),环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵
12、抗型FSGS患者获得缓解(70%vs. 4%),Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226.,FSGS,长期随访,白蛋白缓解率 (%),CsA 部分缓解,安慰剂完全缓解,周,CsA 完全缓解,P0.001,P0.05,环孢素+小剂量类固醇治疗26周后，超过40%的FSGS患者获得持续缓解,Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26.,FSGS,单药治疗 vs 联合治疗,NS,NS,NS,与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者预后,Heering P et al. Am
13、 J Kidney Dis 2004; 43: 10-18.,p=0.001,p=0.007,p=0.004,FSGS,长期缓解率,缓解率(%),CsA 部分缓解,CsA 完全缓解,安慰剂部分缓解,安慰剂完全缓解,周,26,52,78,安慰剂+类固醇 (n=23),CsA + 小剂量类固醇 (n=28),环孢素+小剂量类固醇治疗26周后 46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解,Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90,FSGS,长期缓解率,获得缓解的患者人数,月,n=8,CsA 部分缓解,CsA 完全缓解,环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型M
14、GN患者获得缓解,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,MGN,蛋白尿,总蛋白 (g/dl),白蛋白 (g/dl),蛋白尿 (g/天),*p0.05 *p0.001,月,蛋白尿 g/天,0,5,10,0,6,9,12,18,24,0,5,10,血清蛋白水平(g/dl),环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前,MGN,胆固醇,总胆固醇(mg/dl),
15、总胆固醇 (mg/dl),环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,MGN,缓解率,(n=11),CsA治疗无效患者,CsA治疗有效患者,(n=7),(n=4),剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解,获得治疗反应的患者数,Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148,儿童患者临床疗效,儿童类固醇依赖型肾病综合征,23例类固醇依赖型患者接受 新山地明治疗,43%,43%,14%,新山地明有效治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征,43%获得完全治疗反应 (停用类固醇3个月) 43%获得部分治疗反应 14% 未获得治疗反应,Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57.,儿童患者临床疗效,儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征 22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗 7例类固醇依赖 15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗型患
