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1、某些风湿性疾病的免疫问题,披露,非披露,提纲,简要回顾免疫学重要概念 将这些概念应用于三种风湿性疾病 痛风 系统性红斑狼疮 RA,先天免疫 第一道防线,适应性免疫 特异性,记忆,免疫, 响应的调节类型,免疫,提高抗微生物活性,先天免疫 第一道防线,ADAPTIVE IMMUNITY Specificity, Memory,RECRUITS, MODULATES TYPE OF RESPONSE,RECRUITS, ENHANCES ANTIMICROBICAL ACTIVITY,先天免疫系统的功能,先天免疫的模式识别,受体识别模式,PRRs,数量有限的受体 包括叫做TLRs的toll样受体,n
2、od样受体(NLRs),RNA helicases,Dectin,Mannose-binding受体,先天免疫识别模,CELL SURFACE,核内体,细胞质,病原体相关分子模式 PAMPS,DANGER-ASSOCIATED分子模式 DAMPS,对刺激的响应,TNF, proIL-1, IL-6,Type I Interferons,TNF, proIL-1, IL-6,proIL-1 IL-1,RA,SLE,Gout,INNATE IMMUNITY First Line of Defense,适应性免疫 特异性,记忆 T cells and B cells,RECRUITS, MODULA
3、TES TYPE OF RESPONSE,RECRUITS, ENHANCES ANTIMICROBICAL ACTIVITY,适应性免疫反应的多样性,107年到109个不同的B细胞和T细胞的受体,并显著的特异性区分微生物 多样性通过体细胞遗传基因片段的重组,Va1,Van,n=45,Ja1,Jan,n=55,Ca,人类T细胞受体,连锁,特定受体和抗原之间的相互作用导致克隆扩张,T CELLS,B CELLS,T cell receptor,CD4 or CD8,B cell receptor (Immunoglobulin),增殖,增殖,克隆扩张产生效应和记忆细胞,APC,T CELL,直接
4、细胞裂解刺激B细胞 刺激先天免疫系统,效应T细胞,记忆T细胞,在他们再次暴露在抗原反应迅速,B CELL,分泌高亲和力抗体,浆细胞,记忆B细胞,在他们再次暴露在抗原反应迅速,先天免疫系统对适应性免疫反应的发展起关键作用,两种信号需要刺激B细胞和T细胞 Signal 1:抗原 T cells -MHC分子提供的肽 B cells -交联表面抗原Ig Signal 2:炎症信号 天生的激活模式识别受体 co-stimulatory Upregulates细胞表面的分子 Upregulates激活细胞因子,在缺乏信号2的情况下信号1导致无效能,先天免疫系统对适应性免疫反应的发展起关键作用,抗原提呈细
5、胞,T CELL,TCR,CD28,控制免疫反应:限制对感染的反应,机制包括: 清除感染限制抗原,移除刺激 表达式的抑制分子 早期的反应:APC B7 T细胞CD28 Costimulatory 后来回应:APC B7 CTLA4抑制性T细胞 调节性T细胞(群)采取行动抑制炎症,控制免疫反应:预防应对自我抗原,自我分子(蛋白,蛋白多糖等)由于免疫耐受都不具免疫原性，那是它“训练”成不识别self-antigens 中枢耐受 对self-antigens反应强烈的淋巴细胞在时发展过程中被删除 外周耐受 外周self-reactive的淋巴细胞的删除或无效化 共刺激缺失 无效 重复刺激 诱导凋亡
6、调节性T细胞行动,失调,不当 天生的激活,适应缺失 耐受,Immune Response,GOUT,Disease of innate immunity Uric Acid acts as a DAMP（ DANGER-ASSOCIATED分子模式） NALP-3 inflammasome is the PRR（受体识别模式） Inflammasome activation releases IL-1 IL-1 activates the synovium, recruiting neutrophils into the joint,NALP-3 INFLAMMASOME,LRR,NACHT,
7、PYRIN,配体传感,齐聚,效应器,NALP-3,LRR,NACHT,PYRIN,CARD,ASC,半胱天冬酶 (inactive),URIC ACID,PRO-IL-1,IL-1,IL-1,INFLAMMSOME,CASPASE-1 (active),GOUT PATHOGENESIS,PRO-IL-1,IL-1,趋化因子 细胞因子,CHEMOKINES CYTOKINES,SYNOVIUM,滑膜液,巨噬细胞,成纤维细胞,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,PMN,NALP-3 INFLAMMASOME,NALP-3模式识别受体与遗传关联,
8、突变增加NALP-3 Inflammasomes 活性 家族性地中海热(FMF) 在MEFV基因突变, 编码蛋白pyrin,一个负调节inflammasome者 Cryopyrin-associated周期综合征 家族冷autoinflammatory综合症,Muckle-Wells综合症,新生儿发病多系统炎性疾病 突变增加NALP-3 inflammasome活动,NOD2 mutations associated with several diseases Crohns Disease Graft-Versus-Host Disease Blau Syndrome Early-Onset
9、Sarcoidosis,遗传相关的其他模式识别受体,SLE PATHOGENESIS,四个因素在狼疮发病机制中起重要作用 减少细胞碎片清除 TLR-stimulated树突细胞的I型干扰素产生 损失B细胞和T细胞耐受 增加对核酸的自体抗体 免疫复合体存入组织,然后导致激活补充与损伤,SLE PATHOGENESIS 减少细胞碎片的清除,单核 吞噬系统,正常 清除细胞碎片,免疫复合体 无共刺激的抗原呈递,感染 微生物杀灭 PRR激活 共刺激的抗原呈递,SLE 减少清理碎片 增加self-antigens池为B细胞和T细胞 增加DAMPS池为PRR的激活,SLE PATHOGENESIS 耐受丧失
10、与自身抗体产生,T cell,B cell,NORMAL 外周耐受 Weakly self-reactive B and T cells anergic 抗原隔离OR Antigens presented without costimulation,T cell,APC,SLE 耐受丧失 Increaesd stimulatio of self-reactive B and T cells with self-antigens Increased innate activation with self DAMPs increases costimulation Increase autoant
11、ibody production to self antigens such as nucleic acids,T cell,B cell,SLE PATHOGENESIS I型干扰素的响应,IFN-a,b,TLR3/7/8/9,浆细胞样树突状细胞,VIRAL INFECTION,major producers type I interferons viral nucleic acids stimulate TLR3/7/8/9 TLR stimulation leads to type I interferon production Type I interferons potent imm
12、une activator,TLR3/7/8/9,浆细胞样树突状细胞,nucleic acid containing immune complexes stimulate TLR3/7/8/9 TLR stimulation leads to type I interferon production Type I interferons potent immune activator in absence of infection,SLE,SLE PATHOGENESIS,MONONUCLEAR PHAGOCYTIC SYSTEM,Decreased Clearance Cell Debris
13、,IFN-a,b,PLASMACYTOID DENDRITIC CELL,B CELL,Increased Plasmacytoid DC Type I Interferon Production,IFN-a,b,IFN-a,b,Loss T and B Cell Tolerance Autoantibody Production,T CELL,狼疮遗传学,Decrease Clearance Cellular Debris,Complement deficiencies (C1q, C2, C4) SNP in FCGR2A,Loss B and T cell Tolerance,SNPs
14、associated with B and T cell signaling HLA-DR2 HLA-DR3 PTPN22 BANK1 BLK STAT4,Type I Interferon Release Interferon signature in peripheral blood cells of SLE patients Associated with SNPs in IRF5, IRAK1, and STAT4,RA PATHOGENESIS:正常SYNOVIUM,SYNOVIAL FLUID,SYNOVIUM,SYNOVIAL FIBROBLAST Remodels extrac
15、ellular matrix, Synthesize lubricin, hyaluronan,SYNOVIAL MACROPHAGE Sentinel cell Phagocytose debris,SYNOVIAL LINING,SYNOVIAL SUBLINING,Blood Vessels Scattered Fibroblasts, Macrophages, Mast Cells,BONE,Formation Resorption (Osteoblasts) (Osteoclasts),CARTILAGE,Chondrocytes Type II Collagen, Aggrecan,RA PATHOGENESIS KEY FEATURES,synovium免疫的渗透 滑膜增生与肉芽组织形成 骨的侵蚀,破骨细胞活性 成骨细胞的活性 软骨被侵蚀,RA PATHOGENESIS 免疫渗透,ADAPTIVE IMMUNITY,INNATE IMMUNITY,T Cell
