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1、第四章 多基因遗传病,多基因病,概念：一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病 主要特点： 发病率高，一般都超过1/1000 疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10% 疾病的发生还受环境因素的影响,多基因病类型,常见复杂疾病 1、糖尿病 ；2、冠心病；3、精神分裂症 ；4、原发性高血压 ；5、哮喘；6、老年性痴呆 先天性畸形 1、脊柱裂；2、先天性心脏病；3、唇腭裂；4、先天性巨结肠,第一节 多基因遗传的特点,质量性状和数量性状 质量性状（qualitative t
2、rait） 一对等位基因控制 相对性状之间具有质的差异 群体中性状变异分布不连续，可将变异个体明显地分为2-3组，无中间类型,垂体性侏儒（左）及其正常同胞（右）的身高,第一节 多基因遗传的特点,数量性状（quantitative trait） 遗传基础是两对或两对以上的等位基因 个体之间，性状只有量的区别，而无质的差异 群体中性状变异连续分布（正态分布） 性状受遗传和环境因素共同作用,多基因表型：正常人身高分布,多基因表型：身高,多基因表型：体重,多基因表型：肤色,其它重要的多基因性状,临床医学指标 血脂（HDL、LDL、TG） 血糖 智力,多基因假说,数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因
3、 这些基因都是共显性的 这些基因对表型的作用较小，所以称微效基因，但 有累加效应，称为加性基因 数量性状受多基因遗传基础和环境因素的共同影响,数量性状的遗传特点,极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中间型，具有一定变异范围，是环境影响 两个中间类型子1代杂交后，子2代中大部分仍是中间类型，但是，其变异范围比子1代的更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除去环境因素的影响外，遗传基础则起了重要作用 在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少,第二节 多基因遗传病的特征,多基因病的遗传特点 发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病
4、率远低于1/4；系谱分析对诊断没有意义 同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同 随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低 近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色体隐性遗传显著 发病率有种族差异,第二节 多基因遗传病的特征,常见多基因遗传病及先天畸形的发病率,第二节 多基因遗传病的特征,一些多基因遗传病发病率的种族差异,第二节 多基因遗传病的特征,相关概念：易患性、易感性、阈值、遗传率 易患性 (liability)：遗传和环境因素共同作用，决定一个个体是否患某种多基因病的可能性。易患性变异像一般多基因性状一样，在群体中呈正态分布 易感性 (s
5、usceptibility): 由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性 在一定环境条件下，易感性的高低可代表易患性的高低,阈值(threshold) 概念：当一个个体的易患性高达或超过一定水平就可能患病。这种由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值 在一定条件下，阈值代表在一定的环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因的数量,易患性变异与发病阈值,易患性变异与群体发病率 一个个体的易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出粗略估计 一个群体的易患性则可由该群体的发病率（即超过阈值部分）作出估计,在3个标准差时，标准差以内面积占总面积的99.74%,以外面积占0.26%，两边各占0
6、.13%,在1个标准差（0）范围内的面积占曲线内总面积的68%，以外的面积的占32%，两边各占16%,在2个标准差以内面积占总面积的95.4%，标准差以外的面积占4.6%，两边各占2.3%,估算方法,80 70 60 50 40 30 20 10,变 员 数,平均值,阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高 阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低,遗传率（heritability）：多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示 遗传率=100% 遗传率
7、70%80% 遗传率30%40% 遗传率=0,遗传率计算方法,h2=b/r,h2为遗传率，b为亲属对患者的回归系数,b=（Xg-Xr）/ag,Xg：一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr；患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数,（一）Falconer公式该方法：根据群体调查结果得到某疾病的群体发病率和患者亲属发病率计算疾病遗传率。其计算公式为：,r为亲缘系数，一级亲属1/2，二级亲属1/4，三级亲属1/8 例如，先天性房间隔缺损在一般群体的发病率为1/1000，在患者一级亲属的发病率为3.3%,遗传度计算如下: 根
8、据一般群体发病率1/1000,可以由X和a值表查得:Xg=3.090, a=3.367 根据患者一级亲属发病率3.3/100,可查得 Xr=1.838 b=（Xg-Xr）/a =(3.090-1.838)/3.367=0.372 h2=b/r =0.372/0.5=0.744 由此得出遗传率为74.4%,Xg、Xr和a可根据相应群体发病率查X和a值表得知,h2=(CMZCDZ)/(1CDZ) CMZ一卵双生子同病率； CDZ二卵双生子同病率 例如:对狂躁抑郁型精神病的调查表明,在15对单卵双生中,共同患病的有10对;在40对双卵双生子中,共同患病的有2对,试问狂躁抑郁型精神病的遗传力为多少?
9、由此算出:一卵双生子同病率67%,二卵双生子同病率5% h2=(CMZCDZ)/(1CDZ)=675/1005= 65% *以上两种方法仅适用于计数资料，即是否发病，没有考虑疾病的表现程度,（二）Holzinger公式,遗传度值是由特定环境下特定人群发病率求得，不宜外推到其他人群和其他环境 遗传度是群体统计量，用到个人毫无意义 以上算法仅适用于没有遗传异质性，也没有主基因效应的疾病,说明：,第三节 多基因病再发风险的估计,再发风险与遗传率及一般群体发病率有关 再发风险与亲属中患病人数有关 再发风险与病情严重程度有关 再发风险与发病率的性别差异有关,第三节 多基因病复发风险估计,再发风险与遗传率
10、及一般群体发病率有关 当群体发病率在0.1%-1%、遗传度在70%-80%时，患者一级亲属的发病风险（f）等于一般群体发病率（ P ）平方根 例如：唇裂在我国人群中的发病率约为0.17%，遗传率为76%，再次生育风险为4%,已知一般群体发病率和遗传率时，可用一般群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系图解直接查找,第三节 多基因病复发风险估计,再发风险与亲属中患病人数有关 家系中患病人数越多，患者亲属的再发风险越高,第三节 多基因病复发风险估计,再发风险与病情严重程度有关 患者病情越严重，其亲属的再发风险越高,第三节 多基因病复发风险估计,再发风险与发病率的性别差异有关 发病率具有性别差异时，发病率低的性别，患者亲属的再发风险高；发病率高的性别，患者亲属的再发风险低。尤其是与其性别相反的后代,例：先天性幽门狭窄,发病率,教学要求,1、掌握多基因病及易患性、易感性、阈值、遗传率等概念 2、掌握多基因病的特征及复发风险的估计 3、熟悉多基因遗传的概念及多基因遗传的简要理论基础,
