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1、1,内分泌及代谢疾病 的药物治疗,临床药理教研室 汪建云,2,正常人每日分泌T4 75g T3 25g T3为主要的生物活性物质，其活性为T4 的4倍。T4可经5-脱碘酶作用转化为T3。,甲状腺激素,甲状腺分泌的有生物活性的激素有 甲状腺素（又名四碘甲腺原氨酸，T4） 三碘甲腺原氨酸（T3）。,3,甲状腺激素类的化学结构,4,二. 甲状腺激素的生物学作用,促进生长发育 对代谢的影响 心血管,甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。,1.产热效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量
2、，增 加产热效应。甲状腺激素使基础代谢率增高。 2.对三大营养物质代谢的作用 正常情况下促进蛋白质的合成，促进糖吸收及外周组织对糖的利用，加速脂肪分解；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。 3.对水盐代谢的影响 甲状腺功能低下时，Na+、Cl-储留，大量粘蛋白沉积于皮下，产生粘液性水肿。,5,分泌过少呆小病(cretinism) 粘液性水肿（myxedema) 单纯性甲状腺肿,分泌过多甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism),简称甲亢,6,一、概述 甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是指由多种病因导致甲状腺激素(TH)，包括T3、T4合成过多，释放入血所引起的氧
3、化过程加快，代谢率增高的一组常见内分泌疾病。,第一节 甲状腺功能亢进症,7,Graves病(GD),又称毒性弥漫性甲状腺肿，是甲状腺功能亢进最常见病因，主要是在遗传基础上因精神刺激等应激因素作用诱发的自身免疫反应所致。 临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿或指端粗厚等。,8,发病机制,本病以遗传易感为背景，在感染、精神创伤等因素的作用下，诱发体内的免疫功能紊乱。 机制：遗传TsThB淋巴细胞在Th辅助下产生自身Ab(TSI)TH合成释放入血甲状腺增生,9,临床表现：三高症群,高代谢症群 怕热多汗、糖耐量降低，体重锐减 高神经应激症群 神经过敏、多言好动、紧张焦躁、手舌震颤
4、高循环动力症群 心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征,10,弥漫性对称性肿大 质软、无压痛 震颤及血管杂音 重要体征,甲状腺肿,11,眼征,单纯性突眼 突眼度18mm 瞬目减少 平视时角膜上缘外露 下视时眼睑下落滞后于眼球 上视时前额皮肤不能皱起 辐凑不良,12,浸润性突眼 眼球突出1830mm 两侧不对称 眼部刺激症状 眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血 严重者眼球固定，眼睑闭合不全，角膜外露形成溃疡，甚至失明 预后不良,13,局部粘液性水肿（胫前粘液性水肿）,14,特殊临床表现甲亢危象,早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现： 高热，体温39； 心率快，140
5、240次/分，可伴房颤或房扑； 体重锐减，烦躁不安，呼吸急促； 大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷； 部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸； 白细胞总数、中性粒常升高，FT3、FT4升高。,15,二、治疗原则,治疗目的：控制甲亢症状，使血清中甲状腺激素水平降到正常，促进免疫功能的正常化。 药物治疗原则： 1、长期用药原则：至少1.52年 2、规则用药原则:初治期、减量期、维持期 3、安全用药原则：血象检查,16,三、抗甲状腺药物,碘和碘化物 放射性碘 受体阻断药,硫氧嘧啶类,甲硫氧嘧啶 MTU 丙硫氧嘧啶 PTU,硫脲类,咪唑类,甲巯咪唑 （他巴唑） 卡比马唑(甲巯咪唑的
6、衍化物),17,一、硫脲类,【化学结构】 【药理作用】 【体内过程】 【应用】 【不良反应】,分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶（他巴唑）；后者有甲巯咪唑和卡比马唑（甲亢平）。,甲硫氧嘧啶,丙硫氧嘧啶,甲巯咪唑,甲亢平,本类药物口服吸收迅速，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。丙硫氧嘧啶作用快而短，还可抑制T4在外周转化为T3，可用于治疗甲状腺危象。卡比马唑 须转化为甲硫咪唑才起作用，起效慢。,硫脲类的主要作用是抑制过氧化物酶催化的碘的活化、碘化及藕联（抑制甲状腺激素的合成），不影响释放，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效（显效慢）。可反馈性的增加TSH，因此可使甲状腺
7、细胞和血管增生肥大。,1.甲状腺功能亢进的内科治疗 2.甲状腺手术前准备 3.甲状腺危象的综合治疗,1.瘙痒、药疹等过敏反应 2.粒细胞下降 为最重要的不良反应 3.黄疸和中毒性肝炎,18,（一）硫脲类药物相互作用,合用抑制甲状腺功能：磺胺类、对氨基水杨酸、酚妥拉明、维生素B12等药物 减量 明显延缓硫脲类起效时间：碘剂 不应同用,19,二、碘和碘化物,【药理作用】 【应用】 【不良反应】,常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%、 碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。,小剂量 大剂量 碘剂有抗甲状腺作用，它主要抑制甲状腺激
8、素的释放。也可拮抗TSH，因此腺体血管减少，体积变小变硬。显效快。,1.防治单纯性甲状腺肿 2.处理甲状腺危象 3.甲状腺手术前准备 术 前2周使用,血管神经性水肿 慢性碘中毒 局部刺激症状,20,（三）放射性碘（131I）,药理作用机制 辐射（ 射线等）损伤甲状腺实质 临床应用 甲状腺摄碘功能测定（射线） ：口服后分别于1、3、24h测定甲状腺放射性，计算摄碘率。 甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗（ 射线）,21,（四）肾上腺素受体阻断药,临床应用 甲亢、甲亢危象辅助治疗 药理作用机制 控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状 1 受体阻断 -
9、 心率下降 中枢受体阻断 减轻焦虑 阻断外周NA能神经末梢突触前膜2 受体， 减少NA释放，对抗CA的作用 适当减少T3、T4分泌。心得安：抑制T4 T3,22,（五）甲状腺素,目的 预防药物性甲减 反馈抑制TSH分泌，防止甲状腺肿大和突眼 一般在抗甲状腺药物减量期开始应用,23,四、甲状腺危象的治疗,首选PTU：抑制TH合成，抑制T4 T3 复方碘溶液口服：抑制TH释放 心得安：抑制T4 T3 氢化可的松：降低外周对TH的反应性，纠正危象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应激反应； 对症治疗（降温及其它支持治疗）,24,第二节 甲状腺功能减退症,一、概 述 甲状腺功能减退症（甲减）是由于甲
10、状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病。 按病因分为：原发性甲减、继发性甲减、促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综合症。,25,临床表现,成年型甲减：多见于女性 一般表现：怕冷、少汗、乏力、少言懒动、食欲减退而体重增加 粘液性水肿：表情淡漠、面色苍白、眼睑浮肿，唇厚舌大等 神经精神系统：记忆力减退，智力低下,26,临床表现,成年型甲减： 肌肉、关节：肌软弱无力，关节病变，关节腔积液 心血管：窦性心动过缓 消化系统：厌食、腹胀、便秘，严重者麻痹性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠 粘液性水肿昏迷：嗜睡，低温（35），呼吸徐缓，心动过缓、血压下降，甚至昏迷、休克而危及生命。,27,临
11、床表现,呆小病 初生时体重较重，不活泼，不主动吸奶呆小病，起病越早，病情越严重 体格智力发育迟缓，表情呆钝，眼距增宽，鼻梁扁塌，唇厚流涎，舌大外伸，囟门增大，关闭延迟，四肢粗短等,28,二、治疗药物选用,甲状腺片 家畜甲状腺的干燥粉末加工而成，含有T3,T4 小剂量开始，应用时观察有无心脏方面的不良反应，尤其是老年人 缺点：口服后需先消化水解才能从肠道吸收，T4，T3，且T3 、T4含量不够稳定，并含不具活力的碘化合物。,29,左甲状腺素 作用较慢，持久，患者容易耐受，剂量易于掌握 半衰期长，血清浓度较稳定，适合于长期替代治疗 三碘甲状腺原氨酸 人工合成的甲状腺制剂，半衰期短，需每日多次口服
12、适用于粘液性水肿昏迷患者的抢救,30,三、治疗原则,1、终身替代治疗 终身性疾病，需甲状腺素维持治疗。小剂量开始，缓慢增加，缓慢减量。 轻症口服甲状腺片，左甲状腺素 2、对症治疗原则：重症患者除口服甲状腺片，左甲状腺素外，需对症治疗。如升压、给氧、输液、控制感染及心衰等。,31,糖尿病diabetes mellitus，是由多种病因导致胰岛素分泌和（或）利用障碍，引起以慢性高血糖为特征的代谢疾病。,在发达国家上升45，在发展中国家上升200,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,第三节 糖尿病的药物治疗评价,32,一、概 述,中国糖尿病流行情况,15年上升约4-5倍，现有糖尿病患者4千
13、万，发病率约5-6% ，其中超过95以上的患者为2型糖尿病,33,一、概 述,临床分型,妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常,胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病 感染、药物或化学物质等,34,一、概 述,病因和发病机制,1型糖尿病 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛细胞自身免疫引起胰岛细胞损伤。 在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。,35,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII类基因-DR3和DR4,病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂,胰岛细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等
14、（+）,1型糖尿病,胰岛细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失,1 型 糖 尿 病,36,2型糖尿病 1、遗传因素 2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显) 有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的340倍。 糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。 单卵双生共显率(90100),37,2、环境因素 肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。 3、体力活动减少 4、应激,38,遗传,环境,2型糖尿病,2型糖尿病的
15、发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌异常,糖尿病基因 糖尿病相关基因,肥胖 饮食 活动,年龄(岁),20 30 40 50 60,39,40,临 床 表 现,代谢紊乱 “三多一少”即多尿、多饮、多食、体重减轻 1型糖尿病患者三多一少症状明显。 2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。,41,胰岛素不足 胰岛素抵抗 胰岛素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低 、 蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛 血糖升高 消瘦、乏力、生长迟缓 大量葡萄糖尿中排出 渗透性利尿 多食、易饥 多尿 渗透压升高 口渴、多饮,42,糖尿病并发症,急 性 慢 性,大血管 微血管,酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒,冠心病 脑卒中 外周血管病,糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变,43,糖尿病并发症患病率,44,糖尿病诊断新标准（1999 WHO）,45,WHO推荐的血糖控制良好的标准,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1 老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1,46,二、治 疗 原 则,原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则 目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。 综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿
