《他克莫司早期缓解（科室会基本幻灯）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《他克莫司早期缓解（科室会基本幻灯）（30页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、保护足细胞功能，早期缓解蛋白尿,他克莫司与肾小球疾病,内容,他克莫司简介 他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究 他克莫司在肾小球疾病中的用法,发展简史和现状,FK506 研究名 Tacrolimus 英文通用名 他克莫司 中文通用名 Prograf 英文商品名 普乐可复 中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂 作用强度是环孢素A的10100倍 口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时 主要经CYP3A4同工酶代谢 生物利用度个体差异大 药物清除半衰期1219小时 清除途径：胆
2、道和粪便,Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97,FKBP12：FK506结合蛋白； Calcineurin：钙调磷酸酶； Calmodulin：钙调蛋白 NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cells IL-2 promotor：IL-2启动子,2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。,2009年5月29日 FDA正式批准他克莫司MMF为肾移植术后标准用药方案,早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病,1.Kobayas
3、hi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama
4、 M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.,近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 2008,2010 ASN Abstract F-PO1188 Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China,他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达,他克莫司治疗后的IgA肾病患者，钙调磷酸
5、酶的表达下降，而synaptopodin的表达增加,2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China,内容,他克莫司简介 他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究 他克莫司与CTx的对照研究 他克莫司与环孢素的对照研究 他克莫司治疗难治性肾小球疾病 他克莫司单药治疗的疗效和安全性 他克莫司在肾小球疾病中的用法,他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究,73例活检证实的膜性肾病患者随机分组： 他克莫司组（39例): 起始剂量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml 治疗6M， 2-5ng/ml治疗3
6、M 环磷酰胺组（34例）：口服100 mg/d 治疗4个月 两组均联合强的松1mg/kg/d 治疗4周，然后逐渐减量至第8个月停药 8例患者1年后重复肾活检，结果未显示有肾毒性改变,The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010,他克莫司与CTx的对照研究-膜性肾病,他克莫司组蛋白尿改善明显优于CTX组 P0.01,6个月的缓解率他克莫司组显著高于CTX组： 85% vs. 65%, P0.05,他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病,前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的
7、MCD（成人） 他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL 环磷酰胺组（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周给药一次 两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药 治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,累积完全缓解率（）,他克莫司与CTx的对照研究-微小病变肾病,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK),回顾性对照研究：型狼疮性肾炎 治疗6个月，随访12
8、个月 他克莫司组(18例):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL 对照组(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎,他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎,多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者 他克莫司组(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml 静脉环磷酰胺组（n=39）：750
9、mg/m2 BSA,他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎,他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组 Log统计 P=0.02,平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,总结：他克莫司与环磷酰胺比较的优势,更有效的在早期控制蛋白尿！ 更多的患者在早期得到完全缓解！,内容,他克莫司简介 他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究 他克莫司与CTx的对照研究 他克莫司与环孢素的对照研究 他克莫司治疗难治性的肾小球疾病 他克莫司单药治疗的疗效和安全性 他克莫
10、司在肾小球疾病中的用法,他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较,前瞻性、随机、对照研究：41 例活检证实的儿童肾病综合征患者 他克莫司组（n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL 环孢素A组（n=20）:起始剂量 5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-150ng/mL 疗程1年。两组治疗均联合激素治疗,Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.,治疗无反应的可能性,Kaplan-Meier分析,复发,PR or CR : TAC
11、是CsA的1.23倍 P=0.05,与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低,Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.,*基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异,他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较,总结：他克莫司与环孢素比较的优势,更高的缓解率 更好的控制血脂水平 显著减少多毛和齿龈增生的副作用,内容,他克莫司简介 他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究 他克莫司与CTx的对照研究 他克莫司与环孢素的对照研究 他克莫司治疗难
12、治性的肾小球疾病 他克莫司单药治疗的疗效和安全性 他克莫司在肾小球疾病中的用法,25例环孢素依赖/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h 他克莫司：起始剂量0.15mg/kg/d，谷浓度: 510ng/mL 疗程: 不超过6个月 强的松：起始剂量1mg/kg/d，4周后改为1mg/kg/d隔天服至第8周，逐渐减量至24周停药,他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS (UK),Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,平
13、均达到缓解的时间: 112天；随访2年后，48的患者维持缓解 他克莫司应用前后，肌酐清除率的下降速度分别为: -6.6 2.4ml/min/年 和 -2.6 1.6ml/min/年,他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS (SA),单中心前瞻性研究：20例 激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年） 他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治疗12个月，停药后平均随访27.5个月 强的松3-5mg/kg/ 隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月 减至1mg/kg /隔天,Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephr
14、ol. 2006;26(6):544-51.,缓解率,14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检：没有发现肾脏小管CNI毒性改变,平均缓解时间：21W,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China),前瞻性、开放性、随机对照研究 40例活检证实的+型狼疮性肾炎 多靶点治疗组（n=20）： 他克莫司: 起始剂量4mg/d, 全血谷浓度维持在5-7ng/mL； MMF: 1g/d，分两次给药； 激素: 甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服 环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）： CTX: 每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA） 激素: 给药方案同多靶点组 诱
15、导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月 主要疗效指标：诱导期的完全缓解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002 *9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003,两组缓解率的比较,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,研究结果,2
16、4小时蛋白尿的改变,*与基线比较，p0.05,总结：他克莫司治疗难治性肾脏疾病,可以大部分患者得到控制 安全性良好 他克莫司的基础上联合MMF是值得考虑的方案,内容,他克莫司简介 他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究 他克莫司与CTx的对照研究 他克莫司与环孢素的对照研究 他克莫司治疗难治性肾小球疾病 他克莫司单药治疗的疗效和安全性 他克莫司在肾小球疾病中的用法,他克莫司单药治疗可以有效缓解原发性膜性肾病 (Spain),多中心、前瞻性、随机对照研究：48例 活检证实膜性肾病,Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.,对照组（n=23)： 保持原有ACEI or ARB等治疗,他克莫司组（n=25)； 起始剂量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL 2M未缓解：5-8ng/mL ,12M减量，18M停用,显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险,平均达到缓解时间:TAC组 与对照组分
