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1、第三讲 补体、细胞因子、CDs和粘附分子,内容提要,补体系统概述 补体系统的激活 补体系统的调节 补体的生物学意义 细胞因子的概念和共同特性 白细胞分化抗原和粘附分子的概念,补体系统（第五章）,第一部分,History,Jules Bodet (1870-1961), Discoverer of Complement 1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56 C 30 min 阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。,第一节 补体概述,Paul Ehrlich Complement the activity of blood serum that complet
2、es the action of antibody.,Ehrlich 在同时独立发现了类似现象， 将其命名为补体（Complement）。,概 述,补体（complement）：由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面蛋白质组成的、具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。补体是天然免疫（Innate immunity）的重要组成部分。,补体系统的组成,补体的固有成分 经典途径: C1q、C1r、C1s、C4、C2； MBL途径： MBL 、丝氨酸蛋白酶、C4,C2; 旁路途径:
3、B因子、D因子； 三条途径的共同末端通路: C3、C5-C9。,调节蛋白： 备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、 H因子、C4结合蛋白等；促衰变因子（DAF）、膜辅助蛋 白（MCP）、同种限制因子（HRF）。 补体受体： CR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,补 体 的 命 名,C1C9 B、D、P、H因子 C1抑制因子 C3a、C3b、 C4b2a C1 、 C3bBb（酶活性）iC3b （灭活） 。,补体的生物合成及理化性质,主要由肝细胞、巨噬细胞产生 血清中含量相对稳定，C3最高，D因子最低，感染时大量升高 均对热敏感，56 30分钟可灭活 多种理化因素如射线、机械振荡、酒
4、精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体,内容提要,补体系统概述 补体系统的激活 补体系统的调节 补体的生物学意义 细胞因子的概念和共同特性 白细胞分化抗原和粘附分子的概念,第二节 补体的激活,补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。,补体反应实际上是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成MACs，同时产生具有生物学活性的补体小分子片段。,激 活 途 径,经典激活途径（classical pathway） MBL（mannan-binding lectin）途径 旁路途径（alternative pathway） 补
5、体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）,补体激活的经典途径,激活物及激活条件 免疫复合物是经典激活途径的主要激活物质。 C1与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2结合才能活化； 每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活；IgG需2个以上的分子，IgM只需1个。 游离或可溶性抗体不能活化经典途径激活补体。,参与成分：C1 - C9 1) Recognition unit: C1 (C1q, C1r, C1s) 2) Activation unit: C4, C2, C3 3) Membrane-attack unit: C5-C9,C1的结构,Ag-Ab,C1,C1,C1识别抗原
6、抗体复合物,C4,Classical Pathway Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,MBL(mannan-binding lectin)途径
7、,参与的成分 MBL, MASP-1, MASP-2 (MBL-associated serine protease-1,2), C2-C9 感染的急性期，肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL，属血凝集素家族，结构与C1q类似，可结合甘露糖残基。,C1,MBL, MASP1,2,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,Generation of C3-convertase-1,Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,
8、C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,替代途径（alternative pathway）,不经C1、C4、C2，由C3、C5-9、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。,C3,B,D,P,激活物质 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。 旁路途径是补体系统重要的放大机制，可以直接识别异物，作为非特异性免疫发挥效应。 不依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。,C3 自发性活化,C3a,B,This C3b molecule has a very short h
9、alf life,自发产生的 C3b 很快被降解,B,D,C3-activation,C3,C3a,B,D,C3,C3-activation the amplification loop,Generation of C3 convertase,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activation the amplification loop,C3bnBb,C5 convertase,C3b stabilization and C5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,补体活化的共同末端效应,膜攻击阶段,L
10、ytic pathway C5-activation,C5,Lytic pathway assembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,MAC:membrane attack complex,三条途径的区别 比较项目 经典途径 替代途径 MBL途径 激活原 IgM.IgG1,2,3- 聚合Ig， MBL、病原体 抗原复合物 脂多糖等 甘露糖残基 参与成分 C1C9 C3，C5C9， C
11、2C9 BF，PF，DF等 参与离子 Ca2+,Mg2+ Mg2+ C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 作用 参与特异性 参与非特 参与非 免疫的效应 异免疫 特异性免疫,第三节 补体活化的调节,补体的自身衰变的调控作用 补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。 调节因子的作用，按其作用特点可分为三类： 防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂 抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂 保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂,C1INH can destroy activation of C1r and
12、 C1s,Decay-accelerating factor （衰变加速因子） can destroy C4b2a,P因子：旁路途径的正反馈调节,C3,C5,B,D,P,protein S: 抑制MAC,HRF (homologous restriction factor),即C8结合蛋白(C8-binding protein, C8bp),第四节 补体的生物学功能,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,补体的功能,C5678(9)n 细胞毒作用，溶菌、杀菌 C3b,C4b 调理吞噬作用 免
13、疫黏附 炎症介质作用,1.细胞溶解效应 补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用；在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。,细胞毒及溶菌、杀菌作用,2. 调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体 均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两
14、者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。,调理作用（ opsonization）,3. 免疫黏附作用 细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CRI）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。,免疫黏附,炎症介质作用 C3a，C4a，C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用。,C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎
15、症区域游走和聚集，增强炎症反应。 C2a具有激肽样作用：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用。,细胞因子,白细胞分化抗原和黏附分子,&,第二部分,主 要 内 容,细胞因子概述 细胞因子的共同生物学特征,细 胞 因 子,概 念,细胞因子（cytokine, CK） 是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、可调节细胞发育、迁徙和功能的可溶性小分子蛋白质。它们不仅参与机体免疫系统的发生、免疫功能的调节和平衡；而且参与炎症反应、创伤愈合、造血、血管生成及其他生物效应功能。,第一节 细胞因子概述,细胞因子的来源和分布 免疫细胞 非免疫细胞 某些肿瘤细胞,产生特点 一种细胞可产生多种不同的
16、细胞因子：如单核巨噬 细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-及TGF-等； 多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因 子：如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌IL-l。 应激性和瞬时性。,理化特征 一般分子量为660KD小分子多肽或糖蛋白。 多以单体形式存在，少数为二聚体（如IL-12）或三聚体（如TNF）。 一些细胞因子去糖基化后失去生物活性，如 EPO等。但某些细胞因子去糖基化后生物活 性不受 响，如IL-2等。,按其结构和主要生物学功能分类 白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素（interferon, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor
