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1、一、概 论,中国胃癌患者发现时多已处于进展期 即使根治术后仍有较大比例患者复发转移 对于Karnofsky评分60或ECOG评分2的患者给予以全身化疗为主的姑息治疗可延长患者生存,Her2 IHC 2+/FISH+，IHC3+,进展期胃癌患者行姑息化疗 意义明确 可延长生存近一年,二、姑息一线治疗：获益肯定,胃癌姑息化疗药物选择原则 疗效稳定可靠，生存获益明显 有坚实的循证医学证据 一般采用联合用药 充分考虑“利弊”（疗效与副作用）,二、姑息一线治疗：选药原则,胃癌姑息化疗常用药物（2000年前） 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星 上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMT
2、X、EAP、ELF、CF、ECF 经过多项期临床研究对比，CF方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案疗效更高，但毒性限制其使用,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,二、姑息一线治疗：CF、ECF由来,胃癌姑息化疗常用药物（2000年后新药涌现） 卡培他滨： ML17032、REAL-2 奥沙利铂： REAL-2、G-SOX 多西紫杉醇：V325 替吉奥S-1： SPIRITS（日本）、START（日本）、SC-101（中国）、FLAGs（西方） 伊立替康CPT-11：V306、JCOG 9912、TOP-002（更推荐用于二线化疗）,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,CF方案,XP
3、方案,CS方案,SOX方案,XELOX方案,FOLFOX方案,双药联合化疗：CF方案（顺铂联合5-Fu）是重要的基础方案，可被类似药物替代 临床试验多以CF方案为对照组进行研究,二、姑息一线治疗：CF是基础,二、姑息一线治疗：XP方案,希罗达替代5-Fu：XP方案 疗效更佳、证据充分、全球结果一致、治疗剂量窗充足、毒性反应低 ML17032研究：国际多中心III期临床研究,二、姑息一线治疗：CS方案,替吉奥替代5-Fu：CS方案 全球研究存在不均一性，亚洲人群疗效好 重要代谢酶细胞色素P450 2A6（CYP 2A6）人种分布差异明显 中国人群：III期随机对照研究SC-101证实有效，推荐选
4、用,CS方案相关临床研究（东西方存在差异）,二、姑息一线治疗：CS方案,二、姑息一线治疗：OXP代替DDP,奥沙利铂替换顺铂 FOLFOX6方案、XELOX方案均有II期临床研究证实，无III期研究 SOX方案：临床目前常用，一项III期临床研究G-SOX证实可替代SP方案,二、姑息一线治疗：SOX方案,G-SOX研究：SOX vs SP,主要终点PFS达到，SOX 方案高效、低毒，可以考虑替代SP方案，作为进展期胃癌化疗的一线方案,【缓解率】,二、姑息一线治疗：三药方案,CF方案,CF+E方案,EOF,CF+D方案,EOX,以CF方案为基础的三药化疗方案,ECX,CF方案：顺铂+5-Fu,E
5、CF方案欧洲常用,二、姑息一线治疗：ECF方案,ECF方案毒副作用较CF方案大，3/4度中性粒细胞减少发生率30%，并有心脏毒性,ECF方案的改良方案：REAL2研究 卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂与顺铂可替换,二、姑息一线治疗：ECF改良方案,EOX方案有效率更高，生存期更长，且 严重粒缺更低,二、姑息一线治疗：DCF方案,DCF方案：V325研究 高效、高毒 后续许多研究探索改良DCF方案降低其毒性,新化疗方案选择：START研究(S-1 vs DS),二、姑息一线治疗：DS方案,在S-1的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和RR，但也导致血液学毒性增加,进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs
6、三药？ 双药联合毒性更低，新方案RR提高，OS延长 小样本II期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果 身体条件适合患者可考虑三药方案 充分考虑“利弊得失”，一般推荐双药,二、姑息一线治疗：推荐双药,分子靶向治疗药物应用：ToGA研究,HER2-阳性 进展期胃癌患者 (n=584),5-FU 或卡培他滨a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择,5-FU 或卡培他滨a + 顺铂+ 赫赛汀 (n=294),分层因素 局部进展期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III
7、期临床研究,3807 位患者接受筛选 810 HER2-阳性 (22.1%),二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA研究：主要研究终点OS,时间 (月),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36
8、,FC + T,FC,事件 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p 值 0.0046,中位 OS 13.8 11.1,处于风险 的患者数,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,IHC2+/FISH+ 或 IHC3+患者的OS (探索性分析),11 3,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120 136,HR 0.65,95% CI 0.51, 0.83,中位 OS 16.0 11.8,0.1,0
9、.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,196 170,170 141,142 112,122 96,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,处于风险 的患者数,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA研究中赫赛汀心脏毒性（不显著）,赫赛汀治疗注意事项： 使用前及使用过程中评估心功能 出现显著左室功能减退考虑停药 不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用,胃癌赫赛汀治疗的欧盟标准,0,FISH,+,可接受赫赛汀治疗,IHC,肿瘤标本,二、姑息一线治疗：赫赛
10、汀适应症,+1,+2,+3,0-2,最佳支持治疗,2分或存在 全身化疗禁忌,PS评分,进展期胃癌患者一线治疗,Her-2检测,阴性,曲妥珠单抗+ 化疗（XP/FP）,FP及其替代方案，身体条件允许者可加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案,IHC2+/FISH+ IHC3+,二、姑息一线治疗：选择程序,三、姑息二线治疗：效果肯定,二线化疗作用得到广泛认同,德国AIO期研究（2011年）：小样本仅40例，伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长(4.0m vs 2.4m) 韩国一项多中心期临床研究（2012年）确定二线化疗地位 英国COUGAR-02研究（2014年）,三、姑息二线治疗：DTX or C
11、PT-11,韩国研究： 随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，69例给予最佳支持治疗BSC，试验组133例给予单药化疗SLC（多西他赛或伊立替康）,OS：BSC 3.8月vs SLC 5.3月p=0.007 多西紫杉醇5.2月 伊立替康6.5月 单药化疗耐受性好,三、姑息二线治疗：DTX,英国COUGAR-02研究： 随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管 胃食管结合部及胃腺癌患者168例，84例最佳支持治疗， 84例多西紫杉醇单药化疗,OS：BSC 3.6月vs多西组 5.2月p=0.01 化疗组症状控制更好，毒性耐受可,三、姑息二线治疗：选药原则,二线化疗方案选
12、择？ 紫杉醇 vs 伊立替康？ 日本期临床试验WJOG4007，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（wPTX）二线化疗疗效，OS无差异（8.4月 vs 9.5月, p=0.38） 单药 vs 联合方案？ PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替康单药治疗对比，联合组PFS延长，OS无差异,三、姑息二线治疗：分子靶向治疗,二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用 （VEGFR-2单抗Ramucirumab IMC-1121B） 2项全球多中心期临床试验 REGARD研究：确定Ramuciruma
13、b单药有效 RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜,三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐,Ramucirumab单抗FDA批准上市应用于进展期胃癌二线治疗,RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证,三、姑息二线治疗：选药原则,二线治疗方案选择原则： 根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治疗 一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案 若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗 抗血管生成分子靶向药物新药值得期待,四、姑息三线化疗,继续化疗疗效不佳，缓解率小于5% 多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验 我国自主
14、开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(YN968D1) 完成II期、期研究 根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持治疗,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,主要终点；PFS 次要终点：ORR、DcR 、OS、QoL,阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃癌的随机，安慰剂对照，平行的II期多中心试验,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,A:Placebo 1.40月 B:850mg QD 3.67月 C:425mg BID 3.20月,阿帕替尼,主要终点：PFS,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,A:Placebo 1.40月 B:850mg QD 3.67月 C:425mg BID 3.20月,阿帕替尼,次
15、要终点：OS（ITT人群）,A:Placebo 2.50月 B:850mg QD 4.83月 C:425mg BID 4.27月,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,III期试验证实对于经历过二线或者更多线治疗失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以显著延长其无进展生存期及总生存期，且副作用低 甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即将上市，临床推荐剂量为850mg qd，28天为一个周期,五、最佳支持治疗,预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状 贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化疗患者尤为重要 常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等 需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物治疗在内的各种治疗手段积极处理,常用一线化疗方案列表,常用一线化疗方案列表,*：非III期临床研究方案,
