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1、主要内容,胆固醇与脑卒中的关系 他汀类药物预防脑卒中的临床试验 他汀类药物治疗脑卒中的可能机制 他汀类药物治疗脑卒中的顾虑,脑卒中与胆固醇的关系,观察性研究 临床试验,总胆固醇,* 对研究、年龄、性别、 DBP、CAD 和 种族,校正的 卒中 发生率*,mmol/L,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,175,200,225,250,mg/dL,1.2,1.0,0.8,前瞻性观察研究 45 个前瞻性队列研究 共包括 450,000个体 平均随访16年 13,397 次卒中事件,观察性研究胆固醇水平与卒中的风险,Adapted from Prospective Studies Collabo
2、ration. Lancet. 1995;346:1647-1653.,观察性研究胆固醇水平与不同类型卒中的风险,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,中国的观察性研究不同LDL-C水平与不同类型心脑血管病的关系(多因素分析的RR值比较),赵冬,中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页,0,1,2,3,4,5,60,60-79,80-99,100-119,120-139,140-159,160-179,=180,总心血管病事件,Sacco et al. Stroke. 1997;28:1507
3、-1517.,既往认为发生首次卒中的危险因素,明确的危险因素 高血压 种族/年龄/性别 吸烟 心脏疾病 TIAs 糖尿病,可能的危险因素 高凝状态和炎症 高胰岛素血症和胰岛素抵抗 纤维蛋白原 血胆固醇升高,临床试验不同降脂治疗与降低卒中风险的作用存在差异,2002年8月前完成的随机对照的降脂研究 65项研究，200，607人 降脂干预的方法包括： 他汀、贝特、树脂、n-3 脂肪酸和饮食干预 只有他汀治疗可以显著减少卒卒中险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：树脂类药物不
4、能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件,Am J Med.2004;117:596-606,LDL-C每减少1.0mmol/L卒中危险性变化,LDL-C降低1.0mmol/L,卒中总体减少10%(相对危险性0.90)#,# BMJ 2003:326;1-7,GISSI,ALLHAT-LLT,POSTCABC,PROSPER,
5、WOSCOPS,LIPD,AFCAPS/TexCAPS,HPS,ASCOT-LLA,CARE,Smait Tsiat,SSSS,GREACE,MIR ACL,Amarenco et al. Stroke, 2004,35,组间LDL-C降低幅度（%）的差别,Odds Ratios non log-scale,他汀临床试验卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系,他汀类药物预防脑卒中的临床试验,他汀类药物一二级预防历史,有冠心病或心梗 伴高胆固醇患者,冠心病/心梗高危的中等胆固醇升高患者,冠心病/心梗但胆固醇正常患者,非冠心病/心梗的高胆固醇患者,没有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但
6、伴低HDL-C水平患者,4S,PLAC I/II, KAPS, REGRESS,CARE,WOSCOP,AFCAPS/TexCAPS,HPS,脑卒中患者组 (SPARCL),他汀与卒中：在不同人群中的研究,CAD患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高胆固醇血症患者组 (WOSCOP) 无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者组 (PROSPER, HPS) 高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT) 糖尿病患者组（CARDS, HPS) 脑卒中患者组 (SPARCL),他汀类药物能够预防CAD患者脑卒中,他汀与卒中：
7、在不同人群中的研究,CAD患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高胆固醇血症患者组 (WOSCOP) 无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者组 (PROSPER, HPS) 高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT) 糖尿病患者组（CARDS, HPS) 脑卒中患者组 (SPARCL),他汀类药物降低MI/心绞痛患者卒中发生率,-40,-30,-20,-10,0,CARE,LIPID,RRR,Simes et al. American College Cardiology, March 1998, Atlanta,
8、Georgia Sacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9,4S,HPS脑卒中亚组分析,他汀类药物 安慰剂 (10269) (10267) 242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613 (4.4%) (6.0%),比率 & 95% CI,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4,2.4%,3.6%,缺血原因 出血原因 蛛网膜下原因 原因不明 无法诊断 所有卒中,脑卒中病原学,他汀药物优于安慰剂,他汀药物差于安慰剂,绝对风险降低1.3%,所有卒中 相对风险降低-25%,随访年限,安慰剂,辛伐他汀,效益/100
9、0(SE),2(1),7(2),10(2),13(3),14(4),15(10),Logrank p0.0001,0,1,2,3,4,5,6,0,1,2,3,4,5,6,7,卒中比例,HPS: 按年卒中,MIRACL:致死和非致死卒中,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),相对危险 = 0.50 p=0.045,阿托伐他汀,安慰剂,1.6%,0.8%,JAMA 2001;285:1711-8,强化治疗和常规治疗,强化治疗: 患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C 目标 患者接受阿托伐他汀10 mg
10、/d 治疗(可增加剂量达80 mg/d)以达到 NCEP的 LDL-C 目标,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,常规治疗: 由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生 所有患者允许服用任何药物，包括他汀 治疗包括生活方式改善(饮食和运动) 以及降脂药物,主要终点相对危险的降低,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0
11、.021,总 死亡率,冠脉 死亡率,非致死性 心梗,不稳定 心绞痛,PTCA/ CABG,充血性 心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀的平均剂量为24mg/日， 95的患者达到NCEP ATPIII的治疗目标值,入选患者 14个国家，250个研究中心 3575 岁 5年内有过主要冠脉事件 LDL 130250 mg/dL TG 600 mg/dL,主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗),TNT: 治疗新目标研究,阿托伐他汀 10 mg,阿托伐他汀 80 mg,750 例事件或随访5年,10,001 名患者,阿托伐他汀 10 mg,8 周,LDL-C 130 mg/dL,0.04,0.03,
12、0.01,0.00,致死或非致死性脑卒中 (%),时间(年),0,1,2,3,4,5,6,HR=0.75 (0.59-0.96) P=0.002,10mg 阿托伐他汀,80mg 阿托伐他汀,0.02,TNT: 脑卒中 (致死性或非致死性),LaRosa NEJM 2005,他汀类药物预防高血压和2型糖尿病患者脑卒中,他汀与卒中：在不同人群中的研究,CAD患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高胆固醇血症患者组 (WOSCOP) 无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者组 (PROSPER, HPS) 高血压患者组 (ALLHAT,
13、 HPS, ASCOT) 糖尿病患者组（CARDS, HPS) 脑卒中患者组 (SPARCL),ASCOT试验设计,阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致,收缩压 (mm Hg),舒张压 (mm Hg),基线 164/95 治疗后 138/80,LLA 结束,LLA 结束,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,降低 27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,立普妥 10 mg 事件数 89 安慰剂 事件数 121,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT 研究： 阿托伐他汀
14、进一步显著降低27%的脑卒中,阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束,ASCOT研究的重要性： 首次证实立普妥10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,降压治疗,立普妥10mg 降脂治疗,40% 脑卒中,16% 冠心病,27% 脑卒中,36% 冠心病,CARDS 研究设计,入选患者: 在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册 2型糖尿病，无心梗和冠心病病史 至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,2838 2型糖尿病患者,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,随机分组前 6周安慰剂基线期,安慰剂,CARDS: 降脂治疗对各主要终点事件的影响,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐*,48% (11-
