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1、胰岛素抗药性,鼓楼医院内分泌科 陈炜,病例,常凤英 女 70岁 因“发现血糖升高24年，消瘦1年”入院，诊断为2型糖尿病，服优降糖治疗约20年，血糖一直控制不佳，4年前开始诺和灵30R治疗，血糖控制不佳，近一年来体重减轻6Kg，改为诺和灵R32-23-13-14u、来得时20u、拜糖平、二甲双胍，FPG12-17mmol/L,PPG20mmol/L左右。有冠心病史。入院查体：消瘦貌，体重36kg,BMI:14.98kg/m2，心肺腹无明显异常。,入院后血糖FPG1118mmol/L,PPG2030mmol/L左右，监测血糖排除低血糖后，胰岛素加量至86u/d，血糖下降不明显，后经静脉泵胰岛素1
2、50u/d,FPG8mmol/L,PPG20mmol/L （曾分别用诺和灵R,普通胰岛素泵入） 文迪雅4mg/d，17天，曾加用拜糖平50mg/d,亚莫利1mg/d（三天）效果不佳。,入院后查： 肝肾功能正常，甲功正常， 尿酮体阴性 空腹C肽808pmol/L,餐后C肽2012pmol/L，HbA1C 9.4% 肿瘤标志中CA199 39.39U/ml(正常值39) 皮质醇08：00 469nmol/L,16:00 218nmol/L,24:00 153nmol/L,RA:31.2IU/L，其余自身抗体阴性 IgA2.75g/L,IgG 17.3g/L(816) ,IgM 3.0g/L(0.5
3、2.2) C3 0.57g/L,C4 0.19g/L 腹部CT：胰腺萎缩，胆囊结石、胆囊炎，左肾结石 腹部B超：肝脏未见明显异常,目前诺和灵R34-22-30U,N18U（共104u）皮下注射，诺和灵R14u静脉滴入，格华止0.25 tid，FPG10mmol/L，PPG20mmol/L,？,胰岛素抗药性,定义,胰岛素抗药性是指在无酮症酸中毒、内分泌疾病继发糖尿病及应激等情况下，成人每日胰岛素需要量超过200单位，或者14岁以下儿童每日每公斤体重胰岛素需要量超过2.5单位，并持续48小时以上。 也有成人以1.5或2.0单位/Kg为标准 不包括肥胖、感染、肝病、血色病、白血病、类风湿性关节炎、脂
4、肪萎缩性糖尿病等所致的抗药性。,病因,据报导，最大胰岛素用量高达每天25000单位。造成胰岛素的抗药性的原因现在还不十分清楚，可能与免疫机制障碍有关，比如患者体内存在胰岛素抗体，这种情况在使用纯度不高的胰岛素，或者使用与人胰岛素不同的牛或猪胰岛素有关。也可能是由于胰岛素的作用对象靶细胞缺陷有关。胰岛素抗药性可持续数周或数月后自行缓解，亦可持续十余年之久。大多认为属胰岛素免疫反应，产生IgG类胰岛素抗体。,治疗,胰岛素抗药性的处理原则如下： 大胆增加胰岛素用量，每次加的量可较大，加量速度可较快；疑有胰岛素抗药性时，可试用注射正规胰岛素20单位，1小时后血糖无下降则继续加大剂量。 更换胰岛素品种：
5、选用抗原性较小的人胰岛素制剂，或使用不易产生抗体的单组分胰岛素，以代替纯度较低或者牛、猪胰岛素； 或使用胰岛素类似物。,治疗,可能时改用或加用口服降糖药，如拜糖平或二甲双胍、TZD等类药物，增强身体对胰岛素的敏感性； 使用糖皮质激素或免疫抑制剂，但这类药物本身有升高血糖的作用，只能短期使用。抗体明显升高的患者可用糖皮质激素强的松3040mg/d，分3次服，多在12周胰岛素量明显减少，渐减、停强的松，注意抗药性消退时发生严重低血糖。,脂肪萎缩型糖尿病 Lipoatrophic diabetes mellitus）,脂肪萎缩型糖尿病系糖尿病中罕见类型，国内由陈氏等在1963年首先报告。本症与一般糖
6、尿病有显著区别，其临床特点如下： 一、全身脂肪完全性萎缩，包括皮下脂肪及其它部位贮存的脂肪组织。 二、糖尿病有抗胰岛素性，但不采用胰岛素亦不易发生酮症。 三、显著的高脂血症伴有黄色瘤(xanthoma) 四、肝脏或脾脏肿大。 五、基础代谢率升高，但甲状腺功能正常。,病因及发病机理,尚未完全阐明，部分患者与遗传缺陷有关，父母近亲结婚的子女易患此症，有时可发现阳性家族史。过去认为本病原发性缺陷是脂肪贮存过程中所需要的某种酶或激素称之为脂肪固定因素(1ipopexic factor)缺乏，近年发现某些患者血中有一种多肽类激素，它具有动员脂肪及致糖尿病作用，并可拮抗胰岛素。将此肽类物质注入健康之狗体内
7、可使其葡萄糖耐量降低。患者胰腺检查正常，放射免疫法测定血浆胰岛素浓度非但不降低反而高于正常，生长激素浓度亦正常，脂蛋白脂酶1ipoprotein lipase)活性正常。由于脂肪缺乏故不出现酮症，由于高脂血症及胰岛素分泌增高，使脂肪向肝脏，淋巴结或其它脏器以及血管壁沉积而不贮存于皮下，从而加速了肝脏损害与动脉硬化的发生。,临床表现,常自幼起病，女性多见厂有的可询及阳性家族史，主要临床表现如下： 一、脂肪萎缩：系全身性及完全性，患者面容削瘦，两颊内陷，颧骨高突，眼眶深凹，外貌甚为特殊。四肢、躯干皮下脂肪亦消失，故骨骼肌、肌腱及皮下静脉显而易见。腹腔及内脏周围脂肪组织亦消失。皮肤活检显示皮下脂肪缺
8、如。 二、肝脾肿大：较多见，肝活检显示肝细胞脂肪浸润或肝硬化改变，但糖元含量正常。脾呈弥漫性纤维化，有脂肪滴浸润。肝硬化常为死亡原因之一。,三、糖尿病：可为显性或隐性，大多在脂肪萎缩后数月或数年发生。对胰岛素不敏感，常须大剂量方可控制高血糖，但患者即使长期不应用胰岛素也不易发生酮症，既使在感染、应激等情况下亦偶有轻微酮症，尚未发现有酮症酸中毒昏迷的例子。,四、高脂血症：较常见，以胆固醇及三酸甘油脂升高为著。患者乙酸盐(acetate)转化为三酸甘油脂及胆固醇的过程加强。限制脂肪摄入量不能使高脂血症减轻(此点与原发性高脂血症不同)，但血糖下降后血脂亦可降低。继发性黄色瘤亦不少见。 五、其它表现：
9、患儿可有生长加快现象，包括躯体生长及骨龄发育均加速，有的可出现下颌突出、肢体粗大等类似肢端肥大症的状态，偶有毛发增多。长骨X线检查示骨密度增加。,生长加速的原因可能为高血糖刺激胰岛素持续分泌，而非生长激素分泌过多，因为患者血浆生长激素浓度正常。基础代谢升高亦较多见，最高者可达177，但血清甲状腺素浓变，血浆蛋白结合碘，甲状腺131率均正常，临床亦无甲亢表现。基础代谢增高原因有二： (一)脂肪及碳水化合物中间代谢物质氧化加速，产热增加。 (二)皮下脂肪消失，机体丧失一种保温机制，为维持体温恒定，机体势必增加产热过程。 除上述常见表现外，尚可有食欲亢进，情绪异常，月经紊乱等，偶有智力损害。,诊断及治疗,根据全身性脂肪萎缩的特殊表现、抗胰岛素性糖尿病及明显的高脂血症等特点即可作出诊断。 本症尚无可靠的治疗方法能使脂肪在正常部位贮存起来。对于糖尿病可采用饮食调节或口服D860，必要时使用胰岛素，但剂量须大，有报告胰岛素每日用量竟达2000单位者。大剂量胰岛素治疗时一般无低血糖发生。有人用大剂量胰岛素加强的松长期治疗本症可使高血糖控制，但降低血脂作用不明显，亦不能增加体重及缩小肝、脾。 本症病程长短不一，短者年余，长则可达20年以上，死亡原因多为继发感染，全身衰竭，肝硬化引起的消化道出血或肝机能衰竭等,谢谢,
