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1、肿瘤免疫逃逸机制与免疫生物治疗对策,华中科技大学同济医学院教研组,肿瘤免疫学,一 肿瘤相关的抑制分子,抑制性细胞因子； IL-10, TGF-b, 抑制性膜分子； B7-H1, B7-H4, HLA-G, 其他小分子抑制物 No,二 肿瘤相关的抑制细胞,CD4+CD25+ Foxp3+ Treg; 髓性来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）; 肿瘤相关的巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）;,Molecular pathways of macrophage polarization and their
2、 role in tumor progression,TAMs originate from blood monocytes recruited at the tumor site by molecules produced by neoplastic and by stromal cells,三抑制抗肿瘤效应细胞,抑制NK细胞杀伤活性； 1. 肿瘤细胞上表达KAR 配体MICA/MICB 下降； 2 肿瘤灶局部MMP可将MICA、MICB降解为可溶分子，封闭 NKG2D（KAR）； 3肿瘤微环境中IL-10 、TGF-b可抑制NK细胞杀伤活性； 抑制T细胞激活和功能； 1. 肿瘤细胞表面共刺
3、激分子（B7-1,B7-2） 、MHCII分子和Fas等表达下降； 2. 肿瘤细胞分泌IL-10 、TGF-b抑制性细胞因子； 3. 肿瘤灶局部侵润Treg 、MDSC、 iDC等具有负性调节作用的细胞； 4. 肿瘤细胞合成与分泌多种具有负性调节作用的活性分子，如NO 、IDO等,四肿瘤细胞直接逃逸免疫监视,（一）肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分,肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变； MHC抗原表达异常； 肿瘤细胞表面抗原覆盖或被封闭； 肿瘤抗原的加工、提呈障碍； 共刺激分子及粘附分子表达下降。,HLA expression pattern of cancer cells,HLA negati
4、ve,HLA positive,HLA heterogenous,（二）肿瘤细胞逃逸,肿瘤发生早期其细胞数量少，不足以刺激机体产生足够强的应答。肿瘤生长至一定程度并形成细胞集团后，肿瘤抗原编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，这种现象称为肿瘤细胞逃逸（sneaking through）,(三)肿瘤抗原诱导免疫耐受,肿瘤细胞在宿主体内长期存在和不断增长的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免疫耐受。,（四）肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或自身抵抗凋亡,近年发现，多种肿瘤细胞（如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等）高表
5、达FasL 。在机体抗肿瘤免疫应答过程中，活化的肿瘤特异性T细胞Fas表达增高，肿瘤细胞可通过FasL/Fas途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡。另一方面，肿瘤细胞内某些Fas信号传导分子可发生获得性缺陷，从而抵制FasL介导的细胞凋亡，并逃逸免疫攻击。,肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡 凋亡相关治疗：修饰肿瘤细胞促进其凋亡，修饰免疫细胞使其抗凋亡,（五）肿瘤的免疫抑制作用,机体免疫系统功能障碍； 化疗与放疗 、肾上腺皮质激素、抗淋巴细胞球蛋白处理可抑制机体免疫功能状态； 恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能。 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官，也可释放免疫抑制因子（TGF-b、CSF、PGE等）或激活体
6、内抑制细胞。,Schematic representation of the impact of the PD-1/PD-L1 axis on T and NK cell cytotoxic functions,Multiple myeloma is a cancer of the blood, characterized by accumulation of a plasma cell clone in the bone marrow. Lenalidomide is one of the novel drug agents used to treat multiple myeloma. I
7、t is a more potent molecular analog of thalidomide, which inhibits tumor angiogenesis, tumor secreted cytokines and tumor proliferation through the induction of apoptosis.,Schematic representation of the impact of Lenalidomide on MM cell survival and immune escape,细胞内织网应急(Endoplasmic Reticulum Stres
8、s) 与肿瘤细胞逃逸,Tumor Microenvironmental Factors and Conditions Perturbing ER Homeostasis,Consequences of ER Stress in Cancer Cells,Effects of ER Stress in Cancer-Associated Myeloid Cells,Therapeutic Strategies to Control ER Stress Responses in Cancer,肿瘤细胞对负性刺激信号阻断治疗的抵抗机制,Rationally combining immunothera
9、pies to improve efficacy of immune checkpoint blockade in solid tumors,Progression-free survival curves for chemotherapy, anti-PD-1- and anti-CTLA-4- checkpoint blockers,Different processes underlying primary and/or secondary resistance to checkpoint blocking antibodies in solid tumors,Therapeutic o
10、ptions to target immune resistance,Immune effects of molecular alterations within the tumor microenvironment are illustrated,Adaptive clinical trial design allows improved therapeutic decisions,肿瘤细胞表观遗传改变与逃逸,Crosstalk between cancer cells and the milieu of immune and stromal cells within the tumour
11、microenvironment,The Janus-faced roles of DNMT and HDAC inhibition in tumour immune surveillance and escape mechanisms,（一）瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分 1. 肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变 2. MHC抗原表达异常 影响T细胞识别肿瘤抗原 3. 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 （如唾液粘多糖或封闭因子） 4. 肿瘤抗原的加工、提呈障碍 （LMP、TAP表达） 5. 协同刺激分子表达 肿瘤抗原特异性T细胞无能,(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原
12、编码基因突变 干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 （三）肿瘤抗原诱发免疫耐受 * 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原诱发免疫耐受 （四）肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡 * 瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡 * 瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷 抵制FasL介导的细胞凋亡,（五）机体免疫功能异常 * 机体免疫系统功能障碍（CTL、NK、DC） * 恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 * 细胞因子及其受体表达异常 生长因子效应 细胞恶性增殖 * 某些粘附分子表达异常 肿瘤细胞浸润和转移 * T细胞的抑制性功能亚群 抑制CD4+和CD8+T细胞增殖与功能,免疫抑制,调节性
13、树突状细胞（regDC） 肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 髓样前体抑制细胞（MDSC） 调节性T细胞（Treg） 调节性B细胞,肿瘤微环境中的DC免疫抑制,肿瘤相关的巨噬细胞 （Tumor Associated Macrophage, TAM）,巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。,肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）,MDSC 的免疫抑制功能,MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫,抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢； 促进M就向促进肿瘤生长的M2转化； 阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。,肿瘤局部Treg的产生机制,COX-2、C
14、D70、Galectin-1、IDO,作用机制 与靶细胞直接接触（膜分子间相互作用）（体内外） * CTLA-4 CD4+CD25+T细胞活化 CTLA-4(和膜型TGF-)表达增强并持续表达 抑制靶细胞增殖 * 抗CTLA-4单抗可阻断CD4+CD25+T的负调节效应。 分泌抑制性细胞因子（体内） * IL-10 抑制Th1细胞应答及产生细胞因子 抑制APC提呈抗原及产生细胞因子 * TGF-1,Treg 的免疫抑制机制,（六）肿瘤编辑（cancer immunoediting）,* 自然选择（natural selection）,1.肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）,(1)肿瘤清除阶段 固有/
15、适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。 (2)肿瘤平衡阶段 在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。 (3)肿瘤逃逸阶段 逃逸的肿瘤细胞无控制生长。,炎症两面性对肿瘤进程的双重作用 参考王红阳院士PPT,肿瘤抑制作用,肿瘤促进作用,炎性细胞的存在意味着良好的预后,结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞,合适激活巨噬细胞杀伤癌细胞，诱发癌症血管壁破坏,炎性细胞,炎性因子,炎性微环境,炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生发展,炎症与基因稳定性,针对肿瘤免疫逃逸的治疗对策,增强机体免疫系统的识别能力 剥除肿瘤的伪装：修饰肿瘤细胞 增强机体免疫系统的战斗力 武装
16、战斗部队：修饰免疫细胞 制备现代化武器,缺乏新抗原,肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) 瘤细胞致瘤性免疫原性,缺乏MHC I类分子,肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) 瘤细胞致瘤性免疫原性 基因修饰树突状细胞,肿瘤特异性主动免疫治疗 增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达 细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM) 瘤细胞致瘤性免疫原性,肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 * 肿瘤抗原(肽)刺激APC * 肿瘤抗原mRNA导入A
