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1、细胞因子(CK)的概念,概念：是指由多种细胞，主要由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）所合成并分泌的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或可溶性糖蛋白。 作用方式：细胞因子通过与细胞表面相应受体结合而发挥广泛的生物学作用。 作用：具有调节免疫细胞分化发育成熟；调节免疫应答；参与炎症反应；造血功能；促进创伤愈合和参与肿瘤消长等作用。 应用：临床上已应用某些重组细胞因子治疗肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷疾病等，成为一类重要的生物应答调节剂。,Cytokine gene,诱导因素,细胞因子产生细胞,细胞因子,Gene activation,细胞因子受体,signal,生物学效应,
2、细胞因子的主要生物学效应,抗感染和抗肿瘤作用 免疫调节作用 参与细胞凋亡 刺激造血细胞增埴分化 促进各种细胞的生长和分化 参与和调节炎症反应 细胞异常可导致疾病的发生 参与神经-内分泌-免疫网络,细胞因子的种类及命名,按产生CK的细胞类型分类 1.淋巴因子（lymphokine）: IL-2-6，9-14，IFN-，TNF- 2.单核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF- 3.其他细胞产生的CK：EPO，SCF,按CK的传统命名与功能分类 1.白细胞介素(IL) 2.干扰素（IFN) 3.肿瘤坏死因子（TNF) 4.集落刺激因子（CSF) 5.趋化性细胞因子（CK） 6.生长因
3、子(GF) 7.其他细胞因子,细胞因子的种类及命名,第一节 细胞因子的共同特性,一.细胞因子的理化特性 二.细胞因子的产生和分泌特点 三.细胞因子受体的种类及特点 四.细胞因子的作用特点,一.细胞因子的理化特性,低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白 存在形式：多数以单体形式存在 (IL-1,2等)；少数以二聚体（IL-5，12）；三聚体（TNF)等形式存在。 分型：分泌型和跨膜型（TNF；TGF-；SCF）,二.细胞因子的产生和分泌特点,1.产生特点 （1）产生具有多源性：多种细胞可产生多种不同细胞因子。主要有三类：免疫细胞；非免疫细胞；某些肿瘤细胞。 （2）产生具有多向性：一种因子可由多种
4、细胞在不同条件下产生，一种细胞也可产生多种不同细胞因子。 （3）多数细胞因子由抗原或丝裂原激活的细胞产生，静止的细胞一般不产生细胞因子。,IL-1 IL-6 IL-12 和 IL-18 TNF,主要由巨噬细胞产生的细胞因子,主要由 T 细胞产生的细胞因子,IL-2,IFN-g IL-4 IL-5 IL-10,2.分泌特点,自分泌：一种细胞所产生的细胞因子作用于其本身。 旁分泌：若作用于邻近细胞，称为旁分泌。 内分泌：作用于远端靶细胞，介导全身性反应。 瞬时性：分泌是短暂的自限过程；细胞内无细胞因子前体储存，接受刺激后从激活基因开始至合成、分泌，刺激结束后细胞因子的产生随即停止。即迅速合成、迅速
5、释放、迅速发挥作用、迅速降解。,细胞因子的分泌特点,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,三种方式,作用于分泌细胞自身,三.细胞因子受体的种类及特点,细胞因子功能发挥依赖于与靶细胞上特异性受体结合。 靶细胞上特异性细胞因子受体与相应细胞因子结合,启动细胞因子的信号转导,而发挥作用。 细胞因子受体类型：膜受体和可溶性受体。,（一）细胞因子受体的共同特点,结构：细胞因子受体都是跨膜糖蛋白，由三个功能区即胞外区、跨膜区和胞内区组成。 胞外区：与细胞因子结合。多数受体分子含有若干功能区或不同基序组成的重复单位。常由2条或2条以上
6、多肽链构成。一条为细胞因子结合亚单位-结构各异（私有链）；另一条为信号转导亚单位-结构相同（公有链）。 胞内区：活化后激活其他信号转导分子传递活化或抑制性信号。,细胞因子受体中的公有链,多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合链和一个信号转导链。信号转导链为公有链。 细胞因子功能的重叠性在很大程度上是由细胞因子受体公有链所决定。 目前已知，细胞因子公有链主要有gp130、GM-CSFR链和IL-2R链。,信号传递亚单位（公有链）,如人IL-3,IL-5,GM-CSF受体有同一信号传递亚单位,在功能上有很大重叠性,均可作用于造血干细胞 IL-2
7、,IL-4,IL-7,IL-5,IL-9,IL-15受体有相同的链,IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R,g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体,公有的 g 链,（二）细胞因子受体的种类,据胞外区结构及氨基酸序列的相似性分为: 1.I型细胞因子受体家族 2.II型细胞因子受体家族 3.免疫球蛋白超家族 4.肿瘤坏死因子受体家族 （III型细胞因子受体家族） 5.趋化因子受体家族,-S-S-,-S-S-,-S-S-,CC C C,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G 蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I类细胞因子受体,II类细胞因子受体,TN
8、F-R,趋化因子受体,IL-1 M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素,IFN-a IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF） FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,细胞因子受体分类,1.I型细胞因子受体家族,结构特征：受体胞外区有4个高度保守的半胱氨酸残基和1个由色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序，即WSXWS基序。 成员： IL-2R、 IL-7
9、R、 IL-9R、 IL-11R、 IL-13R、 IL-15R、 G-CSFR、 GM-CSFR等。,GM-CSF 受体超家族,b 链,GM-CSFRa,IL-5R,IL-3R,b 链,b 链,2.II型细胞因子受体家族,结构特征：受体胞外区有四个保守的半胱氨酸残基。无WSXWS基序。 成员：IFN-/R、 IFN-R和IL-10R,3.免疫球蛋白基因超家族,结构特征：受体的胞外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。 成员：IL-1R、 M-CSFR、 SCFR,4.肿瘤坏死因子受体超家族 （III型细胞因子受体家族）,结构特征：该超家族受体胞膜外由36个约40个氨基酸组成的富含半胱氨酸的结构域
10、，每个区域含46个半胱氨酸。 成员：TNF/R、 CD40、 CD27 、 Fas、 DR4、DR5、,5.趋化因子受体家族,结构特征： 为G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区段的单链分子组成，与相应的配体结合后发挥生物学效应。 成员： CCR1-11、 CXCR1-5、 CR1、 CX3CR,（三）可溶性细胞因子受体（sCKR）,概念：是细胞因子受体的一种特殊形式。 sCKR氨基酸序列与mCKR膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞浆内区域。 sCKR可与细胞因子特异性结合，但亲和力低于 mCKR。 形成：可大部分为通过膜受体脱落或小部分为分泌型，由mCKR 的不同剪接而形成。,（三）可溶性细胞因子受
11、体（sCKR）,生物学功能： 细胞因子“转运蛋白”：作为细胞因子转运蛋白与细胞因子结合，将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞因子浓度，从而有利于细胞因子在局部发挥作用； 膜受体相应配体“竞争抑制剂”：作为膜受体的清除机制或与膜受体竞争结合细胞因子，下调细胞因子作用； 某些sCKR可上调CK作用：如sIL-6R与IL-6特异性结合后可与靶细胞上 gp130结合并传导信号，促进IL-6发挥效应。 膜受体正常代谢途径,（三）可溶性细胞因子受体（sCKR）,常见种类： 膜受体脱落：如SIL-1R、SIL -2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 分泌型：如
12、sIL-4R、sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R,四、细胞因子的作用特点,非特异性方式发挥作用，且不受MHC限制。 微量高效：一般在pg(10 g)水平即有明显生物学作用。 迅速性：正常条件下，细胞因子极少储存，适当刺激后迅速合成、迅速释放、迅速发挥作用、迅速降解。 作用方式：旁分泌、自分泌、内分泌。 生物学效应的复杂性： * 多效性： 一种CK多种靶细胞多种生物学作用 * 重叠性： 不同CK同一靶细胞相同或相似效应 * 拮抗性： 一种CK-抑制-另一种CK的某种生物学效应 * 协同性： 一种CK-增强-另一种CK的某种生物学 * 网络性: 细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响。,
13、-12,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,活化、增殖、分化,增殖,增殖,多效性,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-,拮抗性,重叠性,.协同性,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用,B,B,B,第二节 细胞因子的生物学作用,一.固有免疫效应 二.特异性免疫应答 三.刺激造血细胞的增殖与分化 四.诱导细胞凋亡 五.参与神经-内分泌-免疫网络调控,一.固有免疫效应,多种细胞因子介导固有免疫效应。 主要由单核巨噬细胞分泌,表现为抗病毒、抗细菌感染的作用，引起炎症反应。 抗病毒的细胞因子:IFN
14、/、趋化性细胞因子等 抗细菌的细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、 IL-8 、IL-12 负调节因子:IL-10,二.特异性免疫应答,（一）参与免疫应答和免疫调节：在免疫应答过程中，细胞因子发挥重要的调节作用。免疫细胞通过分泌细胞因子而相互刺激或抑制，调节淋巴细胞的激活,生长,分化和效应。 （二）决定免疫应答的类型,（一）参与免疫应答和免疫调节,免疫应答识别（感应）阶段:IFN刺激APC MHC-II的表达;IL-1辅助T细胞活化;IL-10抑制抗原递呈。 免疫应答细胞扩增阶段:IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促进T、B细胞的增殖与分化。 抑制淋巴细胞增殖:TGF-,（二）决定免
15、疫应答的类型,IL-12刺激CD4+T细胞分化为Th1细胞；刺激CD8+T分化成功能性CTL，促进CTL的增殖、分泌IFN-和增强其细胞毒作用； IL-4是一种B细胞增殖和分化因子，可促进B细胞表达MHC类抗原，促进抗原提呈，促进Ig产生和类型转换为IgE，是型超敏反应相关的重要细胞因子。 IL-4还可促进Th2分化，抑制Th1和巨噬细胞的功能。,三.刺激造血细胞的增殖与分化,多种细胞因子形成一个控制造血的复杂网络，参与调控多能造血干细胞分化为成熟血细胞的各个阶段。,四.诱导细胞凋亡,细胞因子可直接、间接诱导或抑制细胞凋亡 TNF-在体外可诱导肿瘤细胞、树突状细胞、大鼠肝细胞和小鼠胸腺细胞凋亡。 IL-2、TNF、IFN-可通过促进Fas抗原表达而间接诱导细胞凋亡。 IL-2、IL-7可抑制T细胞凋亡促进增殖。,五.参与神经-内分泌-免疫网络调控,细胞因子与神经肽/神经递质、激素均是神经-内分泌-免疫系统网络的关键信息分子，参与对机体整体生理功能的调节。 某些细胞因子可促进神经细胞分化、成熟、再生、移行和神经递质、内分泌激素的释放等； 神经系统和内分泌系统也可抑制或促进某些细胞因子（如IL-1、TNF）的合成和分泌。,第三节 细胞因子各论,一.白细胞介素(IL) 二.干扰素(IFN) 三.肿瘤坏死因子(TNF) 四.集落刺激因子(
