白血病--诊断及治疗

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1、白 血 病,第一节概述,一、定义 二、分类 三、发病率 四、病因和发病机制,一、定义：,白血病（leukemia）是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，正常造血受抑，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞与血小板数减少导致贫血、出血、感染和浸润等征象。,发展史：白血病被认为是一种疾病已有100多年历史。从过去的资料来看，早在1827年velpeau医生首先描述了这样一个病历，患者男性63岁，是一个花匠、买水果的、沉迷于酒色，自1825年开始感觉腹胀、发热及全身无

2、力，住院不久即死亡,尸体解剖发现肝脾明显肿大，他的血液成粘稠糊状像红色的酒上有白色的酵母，这种白膜有点像脓，不知道是什么病。 至1847年提出白血病这一名词virchow被誉为病理学之父，他否定了脓的学说。,二、分类,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病被分为急性和慢性两大类。 急性白血病：细胞分化停滞在较早阶段，为原始和早幼粒细胞，病情发展迅速，自然病程仅数个月。 慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟的幼稚细胞和成熟细胞，病情发展慢，自然病程为数年。,根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为:急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性非淋巴细胞白血病（AML）。 慢性白血病分为慢粒、

3、慢淋、慢单。 少见的多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。,三、发病率 我国白血病发病率为2.76/10万。以儿童和青壮年为高发年龄。 恶性肿瘤死亡率中，在儿童及35岁以下成人中则居第一位。 我国急性白血病比慢性白血病多见（约5.5：1），其中急非淋为1.62/10万，急淋0.69/10万，慢粒0.36/10万，慢淋0.05/10万，男女发病率为1.81：1,四、病因和发病机制,随着分子生物学技术的发展，白血病的病因学已从群体医学细胞生物学进入分子生物学的研究。通过这些研究，目前对白血病的发病原因有了更深入的了解，但离最终阐明白血病的病因并有效地加以预防还有一定的距离，可能和下列因素有关。,（一

4、）电离辐射 自1895年roentgen发现X线以来至今逾100年了，最早报告放射线工作者发生白血病是 1911年。 关于放射诱发白血病发生的证据：主要来自放射工作者，医源性照射，特别是日本原子弹爆炸后幸存者中白血病发病情况的调查。 1984年我国对28个省市自治区的医用X线工作者的肿瘤发病率进行了调查，结果发现放射组为9.67/10万，对照组为2.77/10万。,医源性照射：是指为了治疗和诊断目的所进行的照射。 受X线治疗的强直性脊柱炎患者白血病发病率为正常人的910倍。 鼻咽癌局部放疗、甲状腺亢进和甲状腺癌的131I治疗，真性红细胞增多症的32P治疗。 妊娠早期X线照射相对危险性大。 日本

5、广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍。,国际放射效应研究基金会随访了82000名原子弹爆炸后存活者，以27000名未受照射者为对照，证明白血病是所有发生肿瘤中最高者。（广岛距爆炸中心1km处42.9%为中子射线，而长崎96%为X射线，广岛的白血病为长崎的2倍，表明中子射线有更强的致白血病的作用）。 核动力站工厂的工人，电磁场与白血病的关系，最近引起人们的注意，电磁是一种极低频率的长波，来自高压线断续的电流，也可来自家用电器，有一些报告认为接触微弱、低频电磁场与儿童肿瘤和白血病的发生有关。,据瑞典资料：生活在高压线（220400kv）300m内1年以上的

6、39例儿童白血病的配对调查，当电磁场大于0.3ut（微泰斯拉）时，相对危险值增至3.8，证明电磁场与白血病发生有关。 关于电离辐射致白血病的发病机制可能引起染色体的异常、DNA损伤、发生断裂和重组，癌基因的活化。 尽管电离辐射在诱发白血病中作用已无可置疑，但它在白血病病因中仍只占很少部分，有作者估计大约占10%,（二） 化学因素 1 苯与白血病 苯在美国已列为环境致癌剂，根据forni和vigliani收集国际上报告资料，至1974年苯引起白血病至少150例，1973年Aksoy在伊斯坦布尔调查了制鞋工人28500名，白血病的发病率为13/10万，明显高于一般人群。 有作者认为长期接触110-

7、6苯有致白血病的危险。 苯是一种挥发的天然产物，通过肺和皮肤进入体内，具有高脂溶性，因而聚集在脂肪和脑组织内。 与苯有关的急性非淋巴细胞白血病染色体的异常，包括5号7号染色体完全和部分丢失，这也是苯致白血病的细胞遗传学的证据。,2 吸烟与白血病的关系 流行病学调查发现，嗜烟者中白血病的发病率略有增加，故目前在美国已将白血病列为烟草相关性疾病。 3 染发剂与白血病 黑发剂达20年者，非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤相对危险性增加。,4 与药物相关的白血病 氯霉素 可引起再障，至1973年国外有17例白血病可能与氯霉素有关，国内关于氯(合)霉素与白血病的关系的已有多篇报道总计31例，最近有资料指出，氯霉素对

8、造血的损害是阻断线粒体蛋白质的合成，因而产生无效造血。,（2）保泰松 乙双吗啉 乙双吗啉是近年来发现与白血病发生有明显关系的药物，为乙亚胺的衍生物，除了抗肿瘤外常用来治疗银屑病。 国内报道用乙双吗啉治疗银屑病所致的继发性白血病已200例，有特殊的染色体改变T（15：17）为M3，T（8：21）为M2（79-）七号染色体长臂丢失。 化疗药物：在化疗药物中，烷化剂已被公认为有致白血病的作用。氮芥，环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，卡美司汀在治疗肿瘤过程中常继发MDS，AML。,总之，化学因素在人类肿瘤（包括白血病）的发生中占有相当重要的地位。随着现代工业和科学技术的发展，投入人类环境中的各种化

9、学物质与日俱增。因此如何减少和防止环境中化学物质对人类的危害，已成为各国政府十分关切的问题，近年来更引人注目的各种化疗导致的继发性白血病，其发病率甚高，对治疗反应最差，因此它是对肿瘤化学治疗的新的挑战。,（三）病毒 1981年日本学者从成人T细胞白血病（ATL）的细胞系发现C型反转录病毒，称之为成人T细胞白血病病毒（ATLV），这是至今为止发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒。 据大量的流行病学调查，成人T细胞白血病和T细胞淋巴瘤（TTL/L）有高发区，日本的西南部、加勒比海地区及中部非洲，我国多在沿海地区，19841990我国发现ATL患者11例。,据1994年的资料，HTLV-1

10、抗体阳性者（日本）已达120万人，约1/80病例以后可发展为ATL，潜伏期最长者可达20年，为防止HTLV-1的传播，日本已从1986年11月起对献血员一律进行HTLV-1抗体检测。 HTLV-1可以通过哺乳、性生活及输血而传播。,关于病毒的最初来源，有作者根据旧世纪猿猴中鉴定出类似病毒，因而推测最早是在非洲由猴将病毒传给人，在贩卖奴隶时代，将病毒带到美洲，再经葡萄牙商船带到日本的南方岛屿。,（四）遗传 遗传因素在人类白血病发生中的作用，一般是通过家族白血病双生子和婴儿白血病及某些先天性疾病的白血病调查进行研究，除了考虑遗传因素外，尚不能排除在共同环境中接触共同的致白血病因素的可能性。 在一个

11、家庭或同一家族中发生2例或多例白血病者，在文献中常有报道。GUNZ等报道了一家三代共293人中发生白血病13例,12例为急性白血病，至1975年已有73个家庭白血病的报道。,同卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人发生率达1/5比双卵孪生子高达12倍。 婴儿白血病常有染色体异常，常累及11号染色体，少数为7号三体型唐氏综合征，又称21三体综合征，为常染色体异常的遗传性疾病范科尼（Fanconi）贫血，属染色体断裂综合征。,染色体的断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒的ph染色体，即t（9:22）（q34:q11），9号染色体上的原癌基因的位置发生移动和被激活，最明

12、显的例子是慢粒的ph染色体，即t（9:22）（q34:q11），9号染色体上的原癌基因易位至22号染色体的断裂点集中区（bcr）形成abl/bcr融合基因，产生一种新的MRNA，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白质P210对白血病起重要作用。,其他因素： 但其可靠性有待证明，一是母亲在怀孕期间服用大麻，儿童白血病发生的危险性增加11倍。溃疡性结肠炎的患者早幼粒细胞白血病发生增加，三是注射生长因子的儿童中白血病发生增加。,第二节 急性白血病,一、分类 二、临床表现 三、实验室检查 四、诊断及鉴别诊断 五、治疗,一、分类 急性淋巴细胞白血病，急性非淋巴细胞白血病 急非淋分8型： M0-急性髓细

13、胞白血病微分化型 类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞3%。 电镜下，MPO（+）；CD33或CD13等髓系标志可呈（+），淋巴系抗原通常为（），但有时CD7+、TdT+。,M1急性粒细胞白血病未分化型 未分化的原粒细胞（I型+型）占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞MPO染色阳性。 原粒细胞浆中无颗粒为型，出现少数颗粒为型。,BM原始细胞I型 及II型占非红系细胞 (NEC)的90%及以上。,M2急性粒细胞白血病部分分化型 M2b系我国提出的一个分型，其特点为原十早升高，但以异常嗜中性中幼粒细胞为主，其核有核仁，

14、有明显的核浆发育不平衡，此类细胞大于30% 原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%89%。,原粒细胞占骨髓NEC 的3089%， 其他粒细胞10%， 单核细胞20%,M3急性早幼粒细胞白血病 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中30%。,骨髓中以颗粒增多 的早幼粒细胞为主， 此类细胞在NEC中30%,M4急性粒单核细胞白血病 原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞20% M4Eo除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%,骨髓中原始细胞占 NEC的30%以上， 各阶段粒细胞占3080%， 各阶段单核细胞20%,M5急性单核细胞白血病 原单

15、+幼单80%为M5a，80%为M5b,骨髓NEC中原单核、 幼单核及单核细胞80% 为M5a,80%为M5b,M6急性红白血病 骨髓中幼红细胞5%，非红系细胞中原始细胞（型+型）30%。,骨髓中幼红细胞50%, NEC中 原始细胞(I型+II型) 30%,M7急性巨核细胞白血病，骨髓中原始巨核细胞30%,骨髓中原始 巨核细胞30%， 血小板抗原阳性， 血小板过氧化物酶 阳性,急性淋巴细胞白血病共分三型： L1原幼稚细胞以小细胞为主（直径 12um） L2原幼淋巴细胞以大细胞为主（直径12um） L3原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有空泡，胞浆嗜碱性，染色深 因光镜下形态学观察和细胞

16、化学方法对细胞识别能力有限，少数病例难以准确分型。,因而有条件的实验室采用了形态学、免疫学、细胞遗传学结合分型，即MIC分型。,二、临床表现,1 起病：急骤或缓慢，起病急骤的病例往往以高热，进行性贫血显著，出血倾向，骨关节疼痛为早期症状。慢性病例见乏力，虚弱，苍白，劳动后气短,体重减轻,食欲不振等。,2 发热、感染及出汗 主要原因是感染，常见感染为呼吸道炎症，尤其是肺炎、咽炎、扁桃体炎多见，肾盂肾炎，肛周炎，疖，痈，肠炎。 出现对常用药物有抗药性的病原菌，特别是革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、金葡菌。 3 出血 出血量可多可少，以皮下、口腔、鼻腔为常见，内脏出血，尤其20109/L时，白血病原始细胞在血管内聚集停滞，损伤小A，静脉内皮引起局部严重出血，DIC的发生为白血病出血的原因。,4贫血 贫血的主要原因是幼红细胞的代谢被异常增生的白血病细胞所干扰，因此红细胞生成减少，有隐性溶血，生存