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1、骆大贵、薛城、邓小冬、郭永明、王强,循环系统疾病动物模型,一、高血压动物模型,高血压是常见、多发的心脑血管疾病，是冠心病及脑卒中的重要危险因素。是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压可引起机体许多器官产生疾病，其中以脑卒中和心肌梗死最为常见，是人类死亡和致残的主要危险因素，号称“人类的第一杀手”。目前，发病原因仍不明。有精神神经源学说、遗传学说、内分泌学说、肾源学说、摄钠过多学说等。,一、高血压动物模型,1、神经源性高血压动物模型 方法：在影像成像技术指导下利用球囊固定法，在延髓左侧腹外侧舌咽神经、迷走神经根入脑干区(REZ)形成神经血管压迫来建立了犬神经源性高血压动物模型。,本动物模型为高血
2、压的病因研究提供了接近生理状态的动物模型。但是需要先进的设备和技术。,一、高血压动物模型,2、应激性高血压动物模型 方法：采用电、声波等慢性刺激中枢神经 系统可引起动物高级神经活动高度紧张， 导致血压明显升高。噪音、冷刺激、热刺 激等等。,一、高血压动物模型,2、应激性高血压动物模型 听源性高血压：大白鼠与家鼠杂交生的大灰鼠（比纯种大白鼠较易诱发成功） 噪音刺激应经常在7001000周/秒中变换 20W高音扬声器，每30秒一次，亦可每隔1分钟刺激30秒，日夜不止，连续数月 3个月后血压普遍升高，大灰鼠正常平均收缩压为1138mmHg，此时可升高到130140mmHg，有40%动物收缩压可高达1
3、60mmHg。 此种高血压动物模型与人的高血压病相类似，适用于降药物的筛选。,一、高血压动物模型,3、肾性高血压动物模型 原理：肾脏缺血，导致肾脏合成和分泌肾 素增加，进而增加血管紧张素，引起血压 升高。,方法： 两肾一夹法用丝线或银夹狭窄左侧肾动脉，狭窄程度在50一80之间，此方法复制率高，术后2周血压开始升高，至45周可形成稳定高血压，并长期维持下去。 一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾，此法难度较大，当肾动脉狭窄过度，会造成恶性高血压，动物死亡率高。 双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄。 肾外包扎法高血压模型。肾外形成一层纤维鞘膜，使得肾脏缺血。,一
4、、高血压动物模型,4、DOCA盐性高血压模型 血压升高机制：制作过程中使用了大剂量的DOCA（醛固酮的前体），它与醛固酮有相似的生理作用，反馈性抑制循环肾素-血管紧张素系统，导致血浆肾素活性低下，是一种低肾素型高血压模型。 该模型是一种继发性高血压模型，与人类高血压中的原发性醛固酮增多症相似。故可用于原发性醛固酮增多所致高血压研究,一、高血压动物模型,4、DOCA盐性高血压模型 DOCA盐性：用DOCA盐造成高血压的方法被广泛应用，但用的剂量和持续时间各不相同。一般是切除一侧肾脏，然后皮下或肌肉注射DOCA油剂或悬液，剂量为1550mg不等，连续数周；也可皮下埋藏DOCA丸剂4075mg；均饮
5、用1%Nacl溶液。此类动物有肾和血管病理改变。,一、高血压动物模型,5、盐敏感和盐抵抗性高血压大鼠模型 Dahl等用高盐饮食（8%氯化钠）及三碘甲状腺素处理大鼠，发现一部分大鼠血压升高，而另一部分动物的血压无明显变化。他们将血压最高和最低的大鼠分别进行近亲繁殖，三代后，分离出盐敏感（DS）和盐抵抗性大鼠（DR）。DS大鼠摄高盐饮食即发生高血压，而DR大鼠则不发生。DS大鼠是环境因素（盐）与遗传因素共同作用而引起高血压的典型模型。,自发性高血压大鼠(突变系的遗传病) (spontaneously hypertensive rat, SHR Rat),SHR Rat 141/203 mmHg H
6、eart rate 390 Normal Rat 84/121 mmHg Heart rate 380,二、动脉硬化动物模型,动脉硬化是动脉的一种非炎症性病变，可使动脉管壁增厚、变硬，失去弹性和管腔狭小。 病因：高血脂症是动脉硬化发生的重要原因。 原发性：遗传、饮食 继发性：糖尿病、肝病、肾病、甲状腺疾病、肥胖、胰脏疾病。,二、动脉硬化动物模型,体型较大的动物实验期要求较长，难以用于高脂血症与动脉粥样硬化的快速研究。,动脉硬化动物模型,诱食（小型猪、猴、兔、鸡、大鼠）,非饲喂法（免疫法、儿茶酚胺法、半胱氨酸法）,二、动脉硬化动物模型,造模方法: 1.小型猪： 选用Gottigen系小型猪较为理
7、想，用12 高脂食物饲喂6个月即可形成动脉粥样硬化病变。 评价：形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类近似。 2.猴： 选用3.510.5kg，36岁的恒河猴饲喂高脂饲料(50麦粉、8玉米粉、8麦麸、1胆固醇、8蛋黄、8猪油、17白糖及适量的小苏打和食盐)。1个月后造成猴的实验性高血脂症。血清胆固醇较正常时升高3.13.2倍。 评价：猴的胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与人相似，是较理想的模型。,二、动脉硬化动物模型,造模方法: 3.兔： 选用2kg左右体重，每天胆固醇0.3g，4 个月后形成主动脉粥样硬化斑块；剂量增至0.5g，3个月出现斑块；增至1.0g，可缩为2个月。在饲料中加人15
8、蛋黄粉、0.5胆固醇和5%猪油，3周后，将胆固醇减去再喂3周，可使斑块发生率达100。 评价：对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病变。因为兔对外源性胆固醇的吸收率可高达7590，对高血脂的清除能力低(静脉注射胆固醇后，高脂血症可持续34天)。 但兔作模型不够理想，家兔为草食动物，且病变分布与人的病变也有差异。,二、动脉硬化动物模型,造模方法: 4鸡： 48周的莱克亨鸡，在饲料中加入1-2胆固醇或15蛋黄粉，再加510猪油，经过610周，胸主动脉斑块发生率达100。 评价：鸡为杂食动物，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑块。病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。,
9、二、动脉硬化动物模型,造模方法: 5大鼠： 大鼠对高脂肪、高胆固醇饮食具有耐受性，对外源胆固醇吸收率低，饲喂高脂饲料必须加入胆酸盐和抗甲状腺药才能复制。喂服14%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、8689%基础饲料，710天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆固醇血症。 评价：短时间饲喂能出现高脂血症和主动脉壁胆固醇含量增高，但鲜有粥样斑块。长时间饲喂在主动脉内膜可形成早期粥样硬化病变。,二、动脉硬化动物模型,造模方法: 6小白鼠： 雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7天后血清胆固醇即升为34315mg；若在饲料中再加入0.3
10、%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可高达53036mg%。 用小白鼠制造实验模型也有较容易饲养和节省药品的优点，但是取血不便，难作动态观察，所以较少采用。,二、动脉硬化动物模型,非喂养法诱发动脉硬化模型 造模方法: （1）免疫法： 将大鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、脂蛋白及甘油三酯升高。 给兔注射马血清10 ml/kg/次，共4次，每次间隔17天。 评价: 动脉内膜损伤率为88，冠状动脉亦有粥样硬化的病变，若同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显,二、动脉硬化动物模型,（2）儿茶酚胺法： 给兔静脉滴注去甲肾上腺素l mg/天，时间为30 min。一种方法是先滴15 min，休息5 min后再滴
11、15 min。另一种方法是每次点滴5 min和休息5 min，反复6次。 评价: 持续两周，均可引起主动脉病变，呈现血管壁中层弱性纤维拉长、劈裂或断裂，病变中出现坏死及钙化。,二、动脉硬化动物模型,（3)半胱氨酸法： 给兔皮下注射同型半胱氨酸硫代内酯，每天2025 mg/kg(以5葡萄糖溶液配成lmg/ml的浓度)，连续2025天。 评价： 成年兔及幼兔均可出现动脉粥样硬化的典型病变。冠状动脉管腔变窄、动脉壁内膜肌细胞增生、纤维状异物质。如同时在饮料中加入20的胆固醇，则出现显著的动脉粥样硬化病变。,二、动脉硬化动物模型,（4)注射表面活化剂法： 给大白鼠腹腔注射Triton WR1339 300mg/kg，9小时后使血清胆固醇升高34倍；20小时后雄性大白鼠血清胆固醇仍为正常的34倍，而雌性大白鼠却为6倍左右；用药后24小时左右升脂作用达最高点，48小时左右恢复正常。其中以甘油三脂升高最强，其次是磷脂、游离脂肪酸及游离胆固醇，对胆固醇脂没有影响。,三、其它循环系统疾病动物模型,现在已成功的制作出： 1、心肌缺血，心肌梗死模型 2、心律失常模型 3、心力衰竭模型 4、休克模型,三、其它循环系统疾病动物模型,急需共同努力： 1、H型高血压动物模型 （进一步了解高血压与卒中的关系） 2、梅心病动物模型 （近年发病率明显上升）,谢 谢 ！,
