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1、病毒性肝炎研究进展,施光峰 复旦大学附属华山医院传染科,慢性乙肝病毒感染的全球分布情况,350 million chronic carriers worldwide 死亡原因的第九位 75% 的 慢乙肝病毒携带者是亚洲人,亚洲人HBsAg 携带者中HBeAg阳性的发生率,在亚洲 50% 的 HBeAg阳性慢乙肝患者有前C区变异,19%,21%,16%,India,China Mainland,Japan,11%,Hong Kong,Taiwan,20%,感染率高。 通常为围产期或幼儿期感染。 同时感染其它嗜肝病毒。,亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点,慢性乙肝病毒感染的自然史,急性感染,慢性携带,
2、缓解,30 - 50 年,慢性乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代偿肝硬化 (死亡),冰山疾病,潜伏期长,发病率高,危害大,哪些人群需要筛查HBV感染?,出生 于高 发地 区的 人群,同 性 恋 患 者,吸 毒 者,血 液 透 析 患 者,HIV 感 染 患 者,妊 娠 妇 女,有家 属史 的家 庭成 员,与乙 肝患 者有 性接 触者,上述人群中HBV血清标志物的发生率,人 群,HBV血清标志物的发生率(%),HBsAg（）,所有标志物,出生于高发地区的人群 13 70-85 同性恋患者 6 35
3、-80 吸毒者 7 60-80 血液透析患者 3-10 20-80 HIV 感染患者 8-11 89-90 妊娠妇女 0.4-1.5 有家属史的家庭成员以及 与乙肝患者有性接触者 3-6 30-60,HBV 感染的定义 与诊断标准的共识 (NIH),定 义,1、慢性乙肝: HBV持续感染引起肝内慢性坏死炎症，分为eAg+和eAg-的慢性乙肝。 2、非活动的HBsAg携带状态: 肝内持续HBV感染但 没有明显进行性坏死炎症。 3、缓解乙肝: 先前有HBV感染但目前没有活动性病 毒感染和疾病的病毒学、生化学或组织学的依据。 4、乙肝的急性恶化或复发:ALT间隙性升高超过正常上限的10倍和超过基线的
4、2倍.,5、乙肝的再活动:原来认为是静止的HBsAg携带状态 或缓解乙肝的患者肝内再次出现活动性坏死炎症. 6、HBeAg清除: 先前HBeAg+者HBeAg丢失 7、HBeAg血清转换:先前HBeAg+和抗HBe-者出现 HBeAg丢失和抗HBe+, 血清HBV DNA下降至 105 copies/ml. 8、HBeAg逆转:先前HBeAg-和抗HBe+者再次出现 HBeAg.,诊断标准,慢性乙肝: 1. HBsAg+ 6月 2. 血清HBV DNA 105copies/ml 3. 持续或间隙性ALT/AST水平的升高 4. 肝活检提示慢性肝炎(坏死炎症评分4),非活动的HBsAg携带状态:
5、 1. HBsAg+ 6月 2. HBeAg-,抗HBe+ 3. 血清HBV DNA 105 copies/ml 4. ALT/AST水平持续正常 5. 肝活检证实无明显的肝炎(坏死炎症评分4),缓解乙肝: 1. 有急性或慢性乙肝病史或出现抗HBc-抗HBs 2. HBsAg - 3. 血清HBV DNA - 4. ALT正常,慢性HBV感染的三种血清学类型,Pattern 1,在亚洲和太平洋地区,至少50%的慢性HBV感染是围产期感染 HBeAg持续时间很长,大多数病人一般不出现血清学转换.,Pattern 2,1.在围产期获得HBV感染的人群中,大部分HBeAg+的病人 血清HBV DNA
6、 水平高,但ALT正常. 2.这些人被认为处于“免疫耐受期” 3.许多病人以后发展为HBeAg+ 的慢性乙肝同时有ALT的升高. 4.在亚洲,沙哈拉非洲,阿拉斯加和地中海国家,HBV传播主要是 人与人密切接触,围产期感染很少见,在这些人群中大多数 HBeAg+ 儿童其ALT正常,比较容易发生血清转换成抗HBe.,Pattern 3,1. 多见于成人期获得HBV感染的人群 2.类似于Pattern 2,最常见于以性传 播为主的发展中国家,对不需要治疗的HBV感染 人群的随访建议,HBeAg+, HBV DNA105copies/ml 但ALT正常者: ALT 1次/3-6m 若ALT1-2xUL
7、N, 复查ALT 1次/1-3m 若ALT2xULN达3-6m, HBeAg+, HBV DNA105copies/ml者, 需要肝活检和治疗 在这些人群中需要筛查HCC 不活动的HBsAg携带者: ALT 1次/6-12m 若ALT1-2xULN,检查血清HBV DNA水平并排除其他肝病 在这些人群中需要考虑筛查HCC,HBV感染的预防,对携带者就如何防止HBV传播的问题给予咨询 与携带者有性接触或家庭接触者应该检测HBV (HBsAg 和抗HBs)，如果阴性，接受乙肝疫苗。 HBV感染母亲的新生儿应接受HBIG、出生时接受 乙肝疫苗并全程接种。 处于HBV感染的高危人群，如HBsAg+母亲
8、的新生儿、 健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测。 新生儿：3-9月 健康护理人员：1-6月 血透患者：每年一次,慢性乙肝的治疗,关键问题,治疗的疗程,治疗的目标,评估临床反应 的标准化,治疗反应的定义、 提供优化的治疗方案,抗病毒治疗应答的定义,应答类型 指 标,生化学应答(BR) ALT下降至正常 病毒学应答(VR) 血清HBV DNA下降至105 copies/ml， HBeAg消失 组织学应答(HR) 组织学活性指数下降2点 完全应答(CR) 生化学应答+病毒学应答 +组织学应答+HBsAg消失,主要目标 清除或永久性抑制HBV。 短期目标 减轻肝脏炎症，防止肝脏失代偿的发生。
9、 确保治疗结束时或治疗结束后612个月 HBV-DNA阴转（HBeAg+者，HBeAg血清 转换），ALT恢复正常。 长期目标 防止肝炎复发导致肝脏失代偿，防止肝硬化 进展和肝癌发生，延长生存期。,慢性乙肝治疗的目标,应答时限,治疗,On-therapy,维持应答,Off-therapy,治疗结束,6M,持久应答,12M,持久应答,SR-6,SR-12,治疗结束时应答,End of Treatment,Maintained,目前被世界医学界公认的慢性乙肝治疗途径为： 抗病毒 免疫调节 保肝 抑制胶原活动（抗纤维化） 上述四种途径的综合疗法 关键：抗乙肝病毒（）， 有效抑制的复制，阻止病情的发展
10、,治疗药物,-干扰素 核苷类似物 1-胸腺素和其它免疫调节药物 传统中药和中药制剂,目前经FDA批准认为有效 的抗病毒药物, -干扰素 拉米夫定 阿德福伟,-干扰素,抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。 推荐剂量和疗程：5mu,或10mu，tiw, 4-6m。 -干扰素对抑制HBV复制以及缓解肝脏疾病是有效的。 各类慢性乙肝患者对-干扰素的疗效是不同的。,15项临床试验用IFN治疗后持续反应率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,37%,17%,33%,12%,8%,2%,HBV DNA,HBeAg,HBsAg,IFN,对照组,(Adapted from Wong e
11、t al),对干扰素治疗无反应者,对 IFN无 反应者 再单独 用IFN， 治疗反 应率低,对IFN治疗无反应的预测因素,血清ALT水平正常 血清HBV DNA水平高 核心启动子或前C区变异(HBeAg-) 儿童期感染 失代偿性肝病 疾病或治疗引起的免疫抑制 合并HDV或HIV感染 男性 轻到中度肝病 亚州人,核苷类似物,泛昔洛韦能抑制HBV的复制，但期临床试验发现其作用有限。 拉米夫定已被证实抑制HBV复制非常有效。 阿德福韦和恩替卡韦也显示出抑制HBV复制的有效性和安全性。 依曲西他平(emtricitabine)、克拉夫定(clevudine)、L-脱氧胸腺嘧啶(Ldt)和其它新的核苷类
12、似物正处在不同的评估阶段。,拉米夫定,对HBeAg +/ HBeAg -，HBV-DNA+患者，拉米夫定在抑制HBV-DNA复制、ALT复常和改善肝组织学方面是有效的。,血清转换率,HBeAg血清转换率与治疗前ALT水平相关。 HBeAg +， HBV-DNA+患者， 拉米夫定 100mg，qd，12m， 治疗前ALT HBeAg血清转换率（对照组） 5ULN 64%（14%） 2-5ULN 26%（ 5%） 2ULN 5%（ 2%）,延长治疗期可增加HBV-DNA消失、HBeAg血清转换的比例。 治疗前ALT2ULN 治疗期 HBeAg血清转换率 3y 65% 5y 77%,HBeAg+慢乙
13、肝患者对IFN和拉米夫定 抗病毒治疗反应的比较,干扰素,拉米夫定,12-24 W,对照组,52W,对照组,HBV DNA消失 37% 17%,HBeAg消失 33% 12% 17-32% 6-11%,HBeAg血清转换 18%的差异 16-18% 4-6%,HBsAg消失 7.8% 1.8% 1% 0,ALT复常 23%的差异 41-72% 7-24%,变异,拉米夫定治疗69m后，开始出现拉米夫定耐药的HBV变异。 耐拉米夫定的HBV株，为多聚酶基因发生突变，称为YMDD变异。 变异发生率随着治疗期的延长而升高。治疗5y， YMDD变异发生率约70%。,YMDD变异的发生率,1年 14 2年
14、38 3年 49 4年 66 5年 69,拉米夫定耐药患者的治疗,1、疗效（基于临床评价、ALT、HBV DNA 水平）稳定时，继续拉米夫定治疗； 2、终止治疗并监测肝炎爆发； 3、换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定 耐药性HBV的其它抗病毒药物。,慢乙肝抗病毒治疗的 趋势与展望,理想的抗乙肝病毒药，至少应具有下列特点： 1）具有很强抑制HBV复制的效力：服药后病人血清内病毒载量至少下降 2 log103 log10以上。 2）安全性好：长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。 3）作用持久，停药后发生反跳少。 4）耐药性低：HBV发生耐药性变异株的机率低。 5）同时
15、具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力。 6）可最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccDNA。,目前开发的几种核苷类新药与理想的药物 尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括： 与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。 到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德福韦、恩替卡韦、依曲西他平、Ly582563(又称MCC-478）、克力夫定、 L-Fd4C、LdT和val LdC、AM365和DAPD。,阿德福韦(Adefovir dipivoxil)已被美国FDA批准(2002年9月)上市，2003年9月在香港上市。 恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验
