抗真菌药物吴安华

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1、050128,吴安华,1,深部真菌感染与抗真菌治疗,吴安华 医学博士, 教授,主任 中南大学湘雅医院感染控制中心 卫生部医院感染监控管理培训基地,050128,吴安华,2,深部真菌感染与抗真菌治疗,浅部真菌感染 深部真菌感染 1、在医院感染中近年发病率 2、耐药真菌感染已经出现 3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。,050128,吴安华,3,表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）,吴安华,等.医院内菌血症发病率与病原体分布.中华医学杂志,2003;83(5):395-398,050128,吴安华,4,表 不同部位医院感染常见病原体分布

2、,吴安华,等.全国医院感染监控网19981999年监测资料分析.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403,050128,吴安华,5,深部真菌病的定义,除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染。,050128,吴安华,6,深部真菌病的病原学,致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。,050128,吴安华,7,各种念珠菌感染所占的比例,050128,吴安华,8,美国非艾滋病患者中致死性

3、真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,050128,吴安华,9,中性粒细胞减少的病人（化/放疗） 器官移植受体（使用抗排斥药物） 大型手术后或严重创伤病人（ICU) 低体重新生儿,念珠菌感染的高危人群,050128,吴安华,10,深部真菌病的诱因,艾滋病 中性粒细胞减少或缺乏 器官移植（包括骨髓移植） 消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤） 广谱抗生素 糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗 各种留置导管与侵入性操作,050128,吴安华,11,深部真菌病的发病机制,致病性真菌：吸入、皮损、叮咬 条件致病

4、性真菌 正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。 免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。,050128,吴安华,12,深部真菌感染的临床表现,肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌） 中枢神经系统感染（隐、念、曲） 消化道真菌感染（念） 泌尿系真菌感染（ 念、曲） 皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支菌） 心血管系统真菌感染（念、曲） 骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型 眼、耳、鼻 （ 念、曲、毛）,050128,吴安华,13,深部真菌感染的诊断,加强对真菌感染的认识 提高警惕 仔细分析 认真检

5、查 涂片检查 真菌培养 病理检查 X线检查,050128,吴安华,14,曲霉菌感染,念珠菌感染,毛霉菌感染,新型隐球菌感染,马尔非尼青霉菌感染,组织胞浆菌感染,050128,吴安华,15,抗真菌药物,From M.A. Boogaerts,050128,吴安华,16,抗真菌药物作用机制,一、破坏真菌细胞膜 1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角类固醇合成，抑制真菌细胞生长。 （1）抑制角鲨烯环氧化酶 萘替芬和特比萘芬，致角鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。 （2）抑制细胞色素P450类固醇合成酶，三唑类药物 （3）14-还原酶和7、8-异构酶 阿莫罗芬,050128,吴安华,17,抗真菌药物作用

6、机制,一、破坏真菌细胞膜 2、损害膜脂质结构及其功能 麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。 3、对真菌细胞膜的机械性损伤,050128,吴安华,18,抗真菌药物作用机制,二、破坏真菌细胞壁 1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用 BMY-28864 2、对几丁质的影响 胞壁主要支架 几丁质合成酶1、2 多氧霉素D、尼克霉素Z、X。 3、对葡聚糖合成的抑制 睫状真菌素（LY-121019）,050128,吴安华,19,抗真菌药物作用机制,三、干扰真菌核酸的合成与功能 1、5-FC胞嘧啶脱氨酶

7、5-FU 5-FdUMPdUMP置换DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。 2、5-FdUMPdUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA，影响蛋白质的合成。,050128,吴安华,20,伊曲康唑的作用机理,羊毛甾醇,14去甲基羊毛甾醇,麦角固醇,伊曲康唑阻断去甲基作用,细胞色素P450 去甲基作用,050128,吴安华,21,抗真菌药物作用机制,其他机制 环已吡咯酮乙醇干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。 不明机制 碘化钾,050128,吴安华,22,抗深部真菌药物分类,分类 上市时间 化学名 商品名 使用 多烯类 1958 二性霉素B fungizong IV/OR

8、AL 1995 二性霉素B脂质复合体 abelcet IV 1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV 1997二性霉素B脂质体 amBsome IV 嘧啶类 1972 氟胞嘧啶 ancoban ORAL 吡咯类 1981酮康唑 nizoral ORAL 1990氟康唑 diflucan IV/ORAL 1992 伊曲康唑 sporanox IV/ORAL,050128,吴安华,23,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真

9、菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,From M.A. Boogaerts,050128,吴安华,24,两性霉素B（AMB）抗真菌作用,真菌 MIC 真菌 MIC 新型隐球菌 0.03-0.06 白色念珠菌 0.5-3.7 申克孢子丝菌 0.07-0.5 皮炎芽生菌 0.05-0.5 组织胞浆菌 0.04-0.9 粗球孢子菌 0.4-0.5 毛霉菌 0.03-0.25 烟曲菌 0.14-0.6 毛发癣菌 2.4-14.0 镰刀菌 14.7 分支着色真菌 40.0以上 星形奴卡菌 40.0以上,050128,吴安华,25,两性霉素B药代动力学,口服吸收少且不稳定

10、 CSF中浓度低（2%-4%血浓度） 蛋白结合率91%-95% 消除半减期2小时 经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。 透析不易出去。,050128,吴安华,26,两性霉素B临床应用,治疗深部真菌病的首选药。 1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5mg/kg/d +5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必要时延长至6个月），减少复发。 2、念珠菌病 皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4 mg/kg,4 周，心内膜炎需配合手术切除病变。,050128,吴安华,27,两性霉素B

11、 临床应用,治疗深部真菌病的首选药 3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。 4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型。静脉滴注总2-3克，10周以上。 5、曲菌病 6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化道，与5-FC联合使用 7、其他 皮炎芽生菌 孢子丝菌,050128,吴安华,28,两性霉素B-投药法,开始静脉滴注： 1-5mg/ 次或0.02-0.1mg/kg 给药 一般治疗剂量：每日或隔日增加5mg至每次0.6-0.7mg/kg时暂停。 最高单次剂量不超过1mg/kg，每日或隔1-2日给药一次。 累计1.5-3.0g，也可延长至6月。 对敏感真菌感染用

12、小剂量，成人20-30mg/次，疗程宜长。,050128,吴安华,29,两性霉素B -投药法,鞘内给药 首次0.05-0.1mg，逐渐增加至0.5mg，最大量不超过1.0mg，每周给药2-3次，总量15mg左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。,050128,吴安华,30,两性霉素B -投药法,使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。 鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊液反复稀释。 慎用皮下导管（Omaya re

13、servor)脑室内给药。,050128,吴安华,31,两性霉素B -投药法,雾化吸入 以蒸馏水配成0.01%-0.02%溶液， bid/tid 5-10ml。 膀胱或皮肤用药 0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度，5-10天。,050128,吴安华,32,两性霉素B不良反应,1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐，甚至可出现BP下降。 2、肾损害 尿中出现RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，肾小管酸中毒。 3、低钾血症，大量排出钾离子。 4、正常RBC贫血，血小板减少。,050128,

14、吴安华,33,两性霉素B不良反应,5、肝毒性 6、滴注过快时，心室颤动或心室停搏。 7、血栓性静脉炎 8、神经系统毒性 鞘内注射严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。 10、过敏性休克、皮疹等变态反应。,050128,吴安华,34,两性霉素B注意事项,相互作用 与氟胞嘧啶协调作用 增加洋地黄毒性 （排钾） 与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。 密切观察不良反应。 减少不良反应药物。,050128,吴安华,35,两性霉素B脂质体,两性霉素B脂质复合体 （amphotericin B lipid complex) 两性霉素B脂质体 （liposome amphotericin B ） 两性霉素B 胆固醇复合体 （amphotericin B cholesteryl sulfate）,050128,吴安华,36,FDA批准 两性霉素B脂质体治疗指征,深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。 1、抗真菌治疗中肾功能损害（ Bcr大于2.5mg/ml） 2、严重或持续性输注反应，用药物不能控制者。 3、用普通两性霉素B500 mg以上治疗，感染仍进展,050128,吴安华,37,两性霉素B脂质体治疗中存在问题,1、三种脂质体哪一种最好？