妊娠哺乳期用药(1)

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1、妊娠期哺乳期用药,内蒙古医学院基础药理教研室 马丽杰,妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。 60年代“反应停”造成数以千计 “海豹儿”的降生，震惊世界。 “反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。 人们对孕妇用药产生恐惧。 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。,妊娠期合理用药概述,妊娠期药代动力学特点,药物在孕妇体内的,吸收 分布 代谢 排泄,均有不同程度的改变。,妊娠期药物的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。

2、 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。,妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。,妊娠期药物的分布,药物与蛋白结合,妊娠期白蛋白减少，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。,体外试验游离型增加的常用药： 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与

3、妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。,药物在胎盘的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical memb

4、rane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10左右。,药物通过胎盘的影响因素,1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。,1.胎儿对药物的吸收 通过胎盘进入胎儿体内的药物被胎儿直接吸收 ，而进入羊水中的药物则通过胎儿皮肤被吸收或被胎儿吞咽（约从妊娠12周开始）进入胃肠道被吸收，从胎儿尿中排出

5、的药物又可被胎儿吞咽重新进入胃肠道吸收入胎儿体内形成羊水肠道循环。,胎儿的药代动力学特点,2.药物在胎儿体内的分布 药物在胎儿体内分布与胎儿血流分布一致。约60%至80%的血液进入胎儿肝、脑。胎儿的肝、脑器官相对较大，血流多。胎儿血脑屏障弱，药物易进入中枢神经系统。胎儿缺氧时，胎儿体内血液再分配，脑血流量增加，药物更集中在脑部。随着胎龄增加，脂溶性药物随脂肪的分布而分布。 3.胎儿对药物代谢 肝脏是胎儿药物代谢的主要器官，但其功能尚未发育完善，酶系统解毒功能差。,4.胎儿对药物的排泄 胎儿肾脏从妊娠1114周开始有排泄功能，但胎儿肾小球滤过率很低，排泄功能差，药物的代谢产物主要有胎盘运转到母体

6、排出体外。 有一些药物经代谢后形成大分子低脂溶性的代谢物，不易通过胎盘进入母体，故容易引起药物及其代谢物的积蓄。,胎儿药物治疗学,为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。,妊娠期用药,着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。,用药与致畸的关系,畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，胎儿

7、绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,药物致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如己烯雌酚、氯米芬等。 戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类，(如华法林)。,药物对胎儿危害的分类标准,美国FD

8、A于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。,药物对胎儿危害的分类标准,药物对胎儿危害的分类标准,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证

9、实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。,所有的性激素及相关的药物都属于X 类，只有黄体酮属于D类。妊娠期无特殊需要不应使用。 他汀类降脂药。 甲氨蝶呤Methotrexate等抗代谢的药物。 异维甲酸Isotretinoin皮肤用药。 艾司唑仑Estazolam精神神经药。 其他：康复龙OxymethoIone ，利巴韦林Ribavirin ，碘甘油Iodinated glycerol ，鹅脱氧胆酸Chenodeoxycholic acid 等。,属于X类的药物,妊娠期禁止使用的药物,（一）妊娠全期禁用的药物 抗菌类 四环素、链霉素、氯霉素、和霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、环丙氟哌酸、氟哌酸、

10、磺胺嘧啶 抗疟药 磷酸氯喹、奎宁、乙胺嘧啶 抗癫痫药 苯妥英钠、三甲双酮、扑癫酮、二苯基海因、反应停 麻醉药 海洛因、笑气、乙醚 抗精神病药 苯丙胺、丙咪嗪、氟哌啶醇、吩噻嗪类 降压药 二氮嗪、心得安、利血平 抗凝药 双香豆素、苯印二酮 抗甲状腺药 硫脲嘧啶、他巴唑、甲亢平、放射性碘 降血糖药 甲苯磺西脲、氯磺丙脲 维生素类 维生素A、D、K,抗肿瘤药 药名略 激素类药 睾丸素、丹那唑、雌激素、孕激素、避孕药、肾上腺皮质激素 其他 酒精、吸烟 （二）妊娠早期禁用药物 强力霉素 金霉素 土霉素 乙酰水杨酸 非那西丁 安定 利眠宁 眠尔通 碳酸锂 氯丙嗪 苯丙胺 丙嗪 双香豆素 华法令 烟酰胺,（

11、三）妊娠晚期禁用药物 新生霉素 复方磺胺甲基异恶唑 法华令 （四）孕期禁用的中药 大黄 芒硝 黑白丑 淡竹叶 黄连 地肤子 谢干 马齿苋 丹皮 犀角 枳实 厚朴 丹参 郁金 五灵脂 桃仁 红花 没药 三棱 王不留行 皂角刺 车前子 通草 木通 滑石 瞿麦 白蒺藜 代赭石 蜈蚣 附子 肉桂 牛膝 鳖甲,妊娠期用药原则,单药有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药； 小剂量有效的避免用大剂量。 早孕期间避免使用C类、D类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。,妊娠期常用药物,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降

12、血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,分娩期临床用药,产程中镇痛药、麻醉药的应用 子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用 防治子痫抽搐药物,哺乳期临床合理用药,多数药能从乳汁排出，但浓度较低，影响不大，但有些药浓度较高，哺乳后可产生不良反应。 例：吗啡类，可引起新生儿呼吸抑制、成瘾；安定、巴比妥类可引起乳儿嗜睡，吸乳不佳。 氯霉素乳汁中排泄50%，四环素占70%，新霉素占60%，乳汁中浓度都均较高。 甲硝唑引起乳儿呕吐、腹泻；阿托品引起心动过速、口干，新生儿、哺乳儿应禁用。,新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除

13、能力低，易致药物中毒。 哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类； 应用甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。 哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。,哺乳期临床合理用药,新生儿系指胎儿从出生至生后28d的小儿。,新生儿定义,新生儿的特点,1. 脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。 2随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。 3病儿之间个体差异很大。 4在病理状况下，各功能均减弱。 因此，新生儿所用药物剂量及给药间隔、途径等，应随小儿成熟程度和病情不同而异。,药物的吸收与给药途径,经胃肠道给药 新生儿消化道发育阶段，胃酸低，P

14、H=6（出生后10天最低），3岁达成人水平（PH=0.9-1.5）。由于胃酸相对缺乏，青霉素G等吸收量及速度增加。 胃排空时间新生儿延长（8小时），6月达成人水平，肠吸收药减少，延缓。例：苯巴比妥钠、苯妥英钠、利福平吸收少。 新生儿皮肤粘膜薄，外用药易吸收，尤其是早产儿或皮肤擦伤时吸收更快，易中毒，例反复擦拭硼酸有腹泻致死的报告。氨基甙类大量局部敷用，导致婴儿耳聋等。,胃肠道外给药： 新生儿静脉给药时应注意,按规定速度给药； 有些药物渗出可引起组织坏死； 反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎，应变换注射部位； 避免用高浓度溶液。,新生儿药物分布特点,A、新生儿及幼儿血浆蛋白与药物结合率均较低，大

15、约三个月达正常，原因：血浆总蛋白较低，出现结合率低的胎儿白蛋白，有大量内源性竞争结合部位的物质（胆红素、激素、游离胆脂酸等），造成游离型增加，例苯妥英钠新生儿达60%-65%，苯妥英钠占11%（成人为7%） B、药物引起新生儿游离胆红素升高（有些药将血浆蛋白结合的胆红素置换出来），易透过血脑屏障。新生儿的血脑屏障差，易致脑核性黄疸，神经损伤。 C、新生儿血脑屏障差，有些药，例抗生素、 等新生儿脑脊液中分布较多。,药物的代谢,药物代谢的脏器是肝，代谢速度取决于肝大小和酶系统的代谢能力。 脂溶性药物，需与葡萄糖醛酸、硫酸盐等结合排出。 新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性低，药物代谢清除率减慢。,药物的代谢

16、,与葡萄糖醛酸结合后排泄的药物如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素，必须减量和延长给药时间间隔。 氯霉素可产生“灰婴综合征” 。 新生儿的硫酸结合能力好，可对葡萄糖酸结合力不足起补偿作用。,药物的排泄,肾是药物排泄的主要器官。 新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。 主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。 新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。,新生儿药物监测的重要性,日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异。 新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。 多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。 新生儿药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高23倍。,需检测血药浓度的药物,庆大霉素； 头孢噻肟钠； 地高辛； 苯巴比妥； 氨茶碱； 氯霉素,新生儿用药的特有反应,对药物有超敏反应 药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸 高铁血红蛋白症 出