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1、应 激 与 疾 病 倪秀雄,一、应激的概念,第一节 概 述,应激（stress), 物理学上称应力，指作用于物体引起物体变形的单位面积的力。,目前认为，应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素(统称为应激原)刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（stress response)。,根据对机体影响的程度分为 ： 生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应性反应(如体育竞赛、职业竞争、考试等) 。 病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应激,出现机体应激反应（如休克、大面积烧伤、过度焦虑、事业重挫和丧失亲
2、人等）。,根据应激原的性质分为： 躯体应激（physical stress）：由理化因素和生物因素引起。 心理应激（psychological stress）：由心理、社会因素引起。良性应激与劣性应激。,人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了生物、心理、社会的整体模式。 应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。 应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。,Walter Cannon (18711945 ) 美国生理心理学家,20世纪2030年代， Cannon等从动物实验来研究应激时交感神经的兴奋，提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的
3、稳定。他称之为紧急反应（emergence reaction），其代表作有：Cannon W: Science，78（2012）：43-48，1933,Hans Selye（19071982） 加拿大生理学家,20世纪3040年代，Hans Selye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说 。 其代表作有：Selye H: Nature, 138:32, 1936.,凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。,种类： 1.外环境因素 2.内环境因素 3.心理、社会因素,高热、寒冷、射线、噪声、强光、
4、低氧、病原微生物及化学毒物、空间不适、搬迁等,各种疾病折磨与内环境紊乱,二、应激原（stressor）,工作紧张、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等,10,Psychological and Social factors Stress may lead to stress-associated diseases(Case 1).,strain by work,poor interpersonal relationship,emotional responses,1979年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。
5、,LCUlife change units (生活变化单位）,心理应激与心身疾病的关系,应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对应激情境的认知与评估、心理应对方法、既往适应经验、个性、社会支持等因素有关。,第二节 应激的机制,一、神经内分泌反应与一般适应综合征 二、急性期反应 三、细胞反应,一、神经内分泌反应与一般适应综合征,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 发生快速反应 1.中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑 ； 2.中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦 虑等情绪反应； 3.外周效应主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的 迅速升高 。,杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质,脊髓侧角,调节交感神经张力
6、,主要中枢整合部位,中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、 焦虑等情绪反应,应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的兴奋,去甲肾上腺素 （交感神经末梢）,肾上腺素 （肾上腺髓质）,血液系统,心血管系统,呼吸系统,物质代谢,血液黏滞度增高,心肌收缩性加强,心率增快，外周阻力增加，血液重分布,支气管扩张,代谢率增强、血糖利用增加,外周效应：儿茶酚胺的升高及其意义,刺激中枢神经系统的兴奋和警觉 提高心输出量和血压 改善肺泡通气，提高氧供 保证心、脑和骨骼肌的血供 增加能量供给 影响其他激素的分泌：,适应代偿意义,对机体的不利影响,(1) 紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应； (2) 腹腔内脏器官缺血； (3) 外
7、周小血管的长期收缩导致血压升高； (4) 血液黏滞度增高，促进血栓形成； 心肌耗氧量增加。,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA） 强烈兴奋,1.结构基础 ：下丘脑的室旁核（PVN）、 腺垂体、肾上腺皮质； 2.下丘脑室旁核释放的CRH产生明显的中 枢效应； 3. HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激 素（GC）引起。,HPA结构基础,室旁核,GC升高的防御代偿意义,促进血糖升高（促进蛋白质分解及糖原异生，减少糖利用） 保证脂肪动员（允许儿茶酚胺和胰高血糖素作用） 提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 稳定溶酶体膜 抗炎症作用（抑制促炎介质的生成和释放 ）,允许作用,(1)抑制免疫反应 (2)
8、抑制生长发育 (3)抑制性腺轴 (4)抑制甲状腺轴 (5)行为改变,慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。,GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻碍T4在外周转化为活性更强的T3。,GC持续增高对机体的不利影响,抑郁症、异食癖及自杀倾向,（三）其他神经内分泌变化,应激时其他激素变化及其适应代偿意义,应激时，除了交感神经的激活外，还存在副交感神经的激活 。腹泻、出汗和排尿。（肠激惹综合征的发生机制）,（四）一般适应综合征 （general adaptation syndrome, GAS）,由Hans Selye于30年代提出。指由各种有害因素引起，以神经内分泌变化为主
9、要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱和损害的非特异反应，又称全身适应综合征。所涉及的关键器官是肾上腺。,警觉期(alarm stage),抵抗期(resistance stage),衰竭期(exhaustion stage),（1）机体防御机制快速动员,持续时间短 （2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主,(1)糖皮质激素分泌增多为主 (2)增强机体的抗损伤作用 (3) 免疫系统开始受到抑制,（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）内环境失调，出现器官衰竭,GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性； 其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应；
10、 GAS对于应激的描述尚不够全面，有待补充完善。,二、急性期反应 （acute phase response, APR）,急性期反应蛋白（acute phase protein, APP） 负急性期反应蛋白,感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高，这种反应称为急性期反应,白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等,分泌型蛋白,几种重要的急性期反应蛋白,1. 抑制蛋白酶活化 2. 清除异物和坏死组织 3. 抑制自由基产生 4. 其他作用,CRP,1抗胰蛋白酶， 1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白等,APP的生物学功能,抗体样调理作用 激活补体经典途径 促进吞噬细胞功能 抑制血小板磷
11、脂酶，减少其炎症介质的释放,在损伤的68小时内，血清CRP量迅速升高，在4872小时达高峰,C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）,1.抑制蛋白酶活化 2.清除异物和坏死组织 3.抑制自由基产生 4.其他作用（修复和吞噬）,铜蓝蛋白,血清淀粉样蛋白A 、纤维连接蛋白,APP的生物学功能,三、细胞反应,（一）热休克反应与热休克蛋白 （二）冷休克反应与冷休克蛋白 （三）内质网应激 （四）基因毒应激,（一）热休克反应 （heat shock response, HSR),1962年，Ritossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突（puff），提
12、示这些区域中某些基因的转录被激活。,热休克蛋白 （heat shock proteins, HSPs）,在高温（热休克）或其他应激原作用下细胞所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，又称应激蛋白( stress proteins, SPs),热休克蛋白的分类与功能,（1）应激原的多样性 （2）存在的广泛性 （3）结构的保守性,HSPs的生物学特点,HSP的诱导因素,N,C,ATP酶结构域,基质识别结构域,倾向于与蛋白质的疏水基团结合,HSPs的生物学功能,帮助蛋白质的折叠(folding )、移位(translocation )、复性(renaturation) 和降解( degradation )
13、等。,分子伴侣(molecular chaperone)功能：,冷刺激引起 的细胞应激反应，称为冷休克反应（cold shock response）或冷应激（cold stress）。 细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指2533）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白（cold shock proteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。,（二）冷休克反应与冷休克蛋白,指导临床低温治疗： 心脏外科手术中的低温灌流 移植器官的低温贮藏 脑外伤的低温治疗,研究意义,（三）内质网应激,各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的堆积以及Ca2+平衡紊
14、乱而激活未折叠蛋白反应及细胞凋亡信号通路等内质网反应，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。,（四）基因毒应激,各种有害因素对生物机体基因组的损伤称基因毒应激（genotoxic stress）。,1. DNA的损伤 1）引起DNA损伤的主要因素：紫外线、电离辐射、高温、低温、烷化剂、多环芳烃、碱基类似物、病毒、真菌毒素、活性氧等 2）DNA损伤的形式：碱基损伤（包括单碱基加合物、碱基改变和碱基缺失）、DNA交联和DNA链的断裂（包括单链断裂和双链断裂） 3）DNA损伤的生物效应：突变或死亡 2. DNA损伤的修复 DNA损伤的检测点及其信号转导途径,人类
15、细胞DNA损伤检测点的组成及其信号转导途径,第三节 代谢和功能变化,一、代谢变化 分解增加 合成减少 代谢率明显升高,应激原,交感肾上腺髓质,下丘脑垂体肾上腺皮质,胰岛素 分泌,促糖 异生,促蛋白分解,儿茶酚胺,糖皮质激素,胰高血 糖素,生长激 素,糖原分解,葡萄糖利用,脂肪分解,负氮平衡,血糖增高,血浆脂肪酸 及酮体,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,应激性糖尿,应激性高血糖（病例分析2）,应激时,由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖。,创伤性糖尿病,胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低,心血管系统,主要由交感-
16、肾上腺髓质系统介导： 心率，心肌收缩力，CO ， BP ，血液重分布,保证心、脑血液供应,心肌缺血、心率失常,二、功能变化,消化系统,典型变化：食欲减退,部分病例：食欲增加（病例3）,应激性溃疡（病例4）,血液系统,急性应激：PT、WBC、凝血因子,慢性应激：贫血,免疫系统,急性应激,增强非特异性免疫反应，拔火罐疗效原理,慢性应激,抑制细胞免疫功能， 心理应激与肿瘤发生关系？（病例5）,机体免疫系统的功能受到 神经内分泌系统的调节,神经内分泌激素对免疫功能的影响,内分泌系统,1. 生长发育迟缓（心因性侏儒症，病例6） 慢性应激：CRHGH受抑 GC 靶组织对IGF-1产生抵抗性 GC 抑制甲状腺轴 2.性腺轴受抑（病例7）,Case 5,There was a couple of twin boys in a
