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1、第三节 抗精神失常药,Antipsychotic Drugs,抗精神失常药分类,抗精神病药（本节） 抗抑郁药（4节） 抗躁狂症 抗焦虑药,抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4,
2、二苯氮卓类 5, 其它类,本节主要授课内容,1.盐酸氯丙嗪 2. 氯氮平,盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine- 10-propanamin,复习指示氢,-10H- 1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,三环类抗精神病药物,不在同一平面 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角,发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现
3、 具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,发现,研究构效关系 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,合成分析,吩噻嗪的合成,合成路线,理化性质,1，还原性 2, 鉴别反应,还原性,有苯并噻嗪母环，易被氧化 注射液在日光作用下引起变质，pH值下降 部分病人用药后发生严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠
4、或维生素C等,鉴别反应,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 c, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,体内代谢,在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象 能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起分子不对称性 抗精神病作用药
5、物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯 则无抗精神病作用,大脑的多巴通道,Chlorpromazine类的构效关系,Chlorpromazine的衍生物,乙酰丙嗪,Chlorpromazine的衍生物,奋乃静 氟奋乃静,Chlorpromazine的衍生物,三氟拉嗪 哌泊塞嗪,Chlorpromazine的衍生物,美索达嗪,奋乃静（PerphenazinePerphenazine）,过非那嗪 (chloro)phen(othiazinpropylpi)perazine(ethanol),作用,与Chlorpromazine 作用相似 强6-10倍,氟奋乃静的长效药物,利用侧链醇羟
6、基与长链脂肪酸成酯 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注的长效药物 适用于拒服药、以及需长期治疗的患者,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,结构改造泰尔登类似物,氟哌噻吨,珠氯噻醇,氯氮平 Clozapine,氯扎平,结构特点,属二苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌
7、嗪环自由旋转受限,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等 广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,构效关系,集中在2，5，8位的取代 得到一系列常用药物,研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应
8、轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮 奥氮平,主要内容,1、重点药物 盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物 三环类 非典型,第四节 抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症,抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。,抑郁症属精神病,表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取
9、 抑制剂（三环类抗抑 郁药） 单胺氧化酶抑制剂 （MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄 取抑制剂（SSRIs） 其他类,盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 ImipramineHydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验-作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后 被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及
10、水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪 Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,代谢途径-2,作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine 百忧解,结构与化学名,3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-4-trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI) 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改 善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,氯伏沙明Clovoxamine,氟伏沙明Fluvoxamine,舍曲林Sertraline,茚达品Indalpine,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似 尚未见该类药物构效关系的研究,
