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1、以碳青霉烯为基础联合治疗 多重耐药鲍曼不动杆菌,上海市第五人民医院 血液科 谢英华,我国G-菌的检出率逐年上升,2005-2010年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降,革兰阴性杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌,05-08年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌为第一位致病菌,一项自2005-2008年对苏州大学附属第一医院血液科1770例医院感染患者的统计分析，共检出病原菌562株,王秀丽等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591,大肠埃希菌 22.2% 肺炎克雷伯菌 13.
2、0% 鲍曼不动杆菌 9.1% 铜绿假单胞菌 8.5% 其他克雷伯菌 8.0%,表皮葡萄球菌 16.2% 金黄色葡萄球菌 5.5% 化脓性链球菌 3.0% 溶血葡萄球菌 1.8%,N=562株,2010年中国CHINET 不动杆菌属菌对常用抗菌药物的敏感率均50%,不动杆菌属菌=5523株,敏感率 (%),鲍曼不动杆菌是院内感染的多见耐药G-菌,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-
3、71,单药治疗,单药治疗MDR不动杆菌感染临床失败率高,X,联合治疗,如何联合？,专家提出碳青霉烯类与对鲍曼不动杆菌具有较强抗菌活性的药物联合，可用于MDR鲍曼不动杆菌的治疗 舒巴坦和多粘菌素对鲍曼不动杆菌具有较强的抗菌活性，可作为联合治疗的选择,鲍曼不动杆菌,多重耐药(MDR)鲍曼不动杆菌在ICU的院内感染中需要关注,新观点,研究评估了以碳青霉烯为基础的两种或三种药物联合对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性，为临床用药提供依据,碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与其他药物联合对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性,本研究评估了不同抗菌药物单药或联合治疗对MDR鲍曼不动杆菌的体外抗
4、菌活性,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,研究简介,试验菌株： 43株MDR鲍曼不动杆菌均来自2002年1月-2006年6月ICU检出的临床分离菌株 研究方法 ： 采用肉汤稀释法测定亚胺培南、舒巴坦、多粘菌素、替加环素等受试药物的MIC值，评估菌株对受试药物的敏感性 随机挑选8株耐亚胺培南菌株，采用时间-杀菌曲线评估受试药物对此8株鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用 与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性；联合治疗时，若活性细菌计数比
5、单药治疗减少2 log10 CFU/ml以上表示两种抗菌药物具有协同作用,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,亚胺培南、舒巴坦对43株MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,亚胺培南(NCCLS标准) ： MIC4mg/L 表示敏感;MIC16mg/L 表示耐药 舒巴坦(NCCLS标准) ： MIC8mg/L 表示敏感;
6、 MIC=16mg/L 表示中介; MIC32mg/L 表示耐药 多粘菌素(BSAC标准) ： MIC4mg/L 表示敏感;MIC8mg/L 表示耐药 替加环素(Wyeth 调查) ： MIC2mg/L 表示敏感;MIC8mg/L 表示耐药,抗菌药物单药治疗 对MDR鲍曼不动杆菌的体外杀菌作用弱,与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性,1 X MIC给药浓度时，采用多粘菌素治疗24h后鲍曼不动杆菌活性细菌计数增加；采用替加环素治疗24h后鲍曼不动杆菌活性细菌计数虽呈下降趋势，但下降幅度 3 log10 CFU/ml,1. Song JY et a
7、l. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,研究结果显示，虽然多粘菌素及替加环素对MDR鲍曼不动杆菌的敏感率高，但在1 X MIC给药浓度时，两者对MDR鲍曼不动杆菌均未能显示出体外杀菌活性 结果提示，即使药敏结果显示抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌敏感，但药物单药治疗的杀菌活性可能不佳，临床治疗中可能导致治疗失败。因此，需采用联合治疗MDR鲍曼不动杆菌感染,碳青霉烯与舒巴坦联合 对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用,联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少2 log10 CFU/ml以上表示两种抗菌药物具有协同效应,亚胺培南与舒巴坦
8、联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，且协同作用可持续24h,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯与舒巴坦联合 对MDR鲍曼不动杆菌具有杀菌作用,与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性,亚胺培南与舒巴坦联合治疗8h后，即可出现对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且作用可持续24h,1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,研究结果显示，碳青
9、霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，能有效杀灭MDR鲍曼不动杆菌 结果提示，对于MDR鲍曼不动杆菌感染，可采用碳青霉烯与舒巴坦联合治疗,碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与其他药物联合对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性,本研究评估了以碳青霉烯为基础的两种或三种药物联合对MDR鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,研究简介,试验菌株： 30株鲍曼不动杆菌均为Siriraj医院2006年1月-12月临床分离菌株 结果分析： 协同效应：采用部分抑菌浓度指数
10、(FICI)作为联合药敏试验结果的判断依据，测定亚胺培南+多粘菌素，美罗培南+多粘菌素，舒巴坦+多粘菌素以及美罗培南+舒巴坦+多粘菌素等的协同效应。FICI=不同抗菌药物的部分抑菌浓度(FIC)之和，抗菌药物的FIC=联合时该药的MIC/该药单用时的MIC 体外杀菌活性：评估药物体外时间-杀菌曲线 形态学评估：采用电子扫描显微技术评估菌株的形态学变化,2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,鲍曼不动杆菌MDR菌株检测,30株鲍曼不动杆菌药物敏感性测定 采用圆盘扩散法测定菌株对头孢吡肟(30g)、头孢他啶(30g) 、
11、环丙沙星(5g) 、利福平(5g) 、哌拉西林/他唑巴坦(100g) 、庆大霉素(10g) 、妥布霉素(10g) 、阿米卡星(30g) 、亚胺培南(10g) 、多粘菌素(10g)的敏感性 MIC值的评估采用2006年CLSI规定的判断标准 MDR鲍曼不动杆菌菌株检测 对3种或3种以上受试药物耐药则定义为MDR菌株 结果显示，30株菌株均为MDR鲍曼不动杆菌,2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,四种受试药物对30株MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,2. Pongpech P et
12、 al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,以碳青霉烯为基础的联合治疗 对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用,以碳青霉烯为基础联合治疗，70-100%的MDR鲍曼不动杆菌出现协同作用，其中以亚胺培南+多粘菌素的协同作用最好,百分比,亚胺培南 + 多粘菌素,美罗培南 + 舒巴坦+多粘菌素,美罗培南 + 多粘菌素,舒巴坦 + 多粘菌素,FICI1表示药物联合后产生协同效应，即抗菌药物联合时所得到的效果比不同药物作用相加更好,2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,以碳青霉烯为基础的联
13、合治疗 对MDR鲍曼不动杆菌具有体外杀菌活性,与初始接种菌量相比，活性细菌计数至少减少3 log10 CFU/ml(即99.9%被杀灭)表示有杀菌活性；活性细菌计数减少小于3 log10 CFU/ml (即90-99%被杀灭)表示有抑菌活性；,亚胺培南与多粘菌素联合， MDR鲍曼不动杆菌活性细菌计数平均减少量3 log10 CFU/ml,亚胺培南32g/ml,多粘菌素1/16MIC,多粘菌素1/4MIC,亚胺培南 + 多粘菌素1/16MIC,亚胺培南 + 多粘菌素1/4MIC,对照组,24h后log10 CFU/ml计数变化值,N=15株,2. Pongpech P et al. J Med
14、Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71,碳青霉烯与多粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，能有效杀灭MDR鲍曼不动杆菌 但目前国内多粘菌素类药物非常少见，因此，此方案在国内不能广泛应用于临床,体外研究证实，碳青霉烯类与其他抗菌药物联合，对MDR鲍曼不动杆菌具有协同效应，可有效杀灭MDR鲍曼不动杆菌,临床患者采用以碳青霉烯为基础的联合方案是否获益？,对55例MDR不动杆菌菌血症患者回顾性分析显示： 碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，患者病死率明显下降 且碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗患者病死率(n=26,病死率30.8%) 低于碳青霉烯与阿米卡星联合治疗(n=
15、10,病死率50.0%)及碳青霉烯单药治疗(n=12,病死率58.3%),3.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,选择适当的抗生素单药治疗 以碳青霉烯类为基础的联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战， 在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%,J
16、aruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效 当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效,延长TMIC的时间可达到最佳疗效,时间依赖 性药物,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,亚胺培南1g 2h输注明显增加浓度时间曲线下面积,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2
