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1、病 毒 性 肝 炎 Viral Hepatitis,苏州大学附属一院感染病科 陈 祖 涛,病 毒 性 肝 炎 Viral Hepatitis,定义 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由 多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏 死病变为主的一组传染病。,危害 世界范围流行，我国是高发区，尤其甲肝和乙肝,表231 19921995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,引 言,据卫生部20032005年全国法定报告传染病疫情 肝炎总发病率和死亡率有不同程度 发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位，死亡率位于第三位，其中 甲肝发病率 乙肝发病率 丙肝发病率 戊肝发病率呈波动状态 甲、乙肝疫苗接种面
2、积 防制力度,引 言,病毒性肝炎的认识和研究历程,肠道外传播的黄疸 1885年 提出甲型和乙型肝炎的存在 1940年 发现乙型肝炎表面抗原 1965年 发现乙型肝炎完整病毒 1970年 发现甲型肝炎病毒 1973年 发现丁型肝炎病毒 1977年 发现丙型和戊型肝炎病毒 1989年,病原学,甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus) 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus) 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus) 丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus) 戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus),嗜肝RNA病毒。 直径27nm-28nm，无包膜，
3、球形。 耐酸、耐碱、耐乙醚、耐热。1005分钟全部灭活。对紫外线敏感。 肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出。,HAV的病原学 Microbiology,HEPATITIS A VIRUS,图231HAV电镜图,图231HAV电镜图,HAV的病原学 Microbiology,1个血清型和1个抗原抗体系统 抗HAVIgM型抗体起病后存在3-6个月 抗HAVIgG型抗体可保存多年。,HAV流行病学 Epidemiology,传染源：急性期患者和隐性感染者。 传播途径：粪-口传播。 人群易感性：未受感染者均易感; 潜伏期：1545天，平均30天 传染期：潜伏末期至起病后3周。,HAV流行病学 Ep
4、idemiology,流行特征： 主要流行于发展中国家； 多秋冬春季； 地理分布不明显。,GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION,HAV的预后 Prognosis,急性过程 无慢性化 基本终身免疫,HAV 的预防 Prevention,切断传染源 切断传播途径 被动免疫：丙种球蛋白最迟不超过接触后710天，保护效果36天。 特异性免疫（主动免疫）：甲肝疫苗,病原学： 嗜肝DNA病毒 丹氏颗粒，即HBV颗粒，直径42nm。 小圆形颗粒，直径22nm。 管状颗粒,HBV 病原学 Microbiology,较强，对低温、干燥、紫外
5、线均有耐受性 自然条件 停留于物品表面 1周 保持感染性 37下30d抗原性稳定 pH2时6h、60时10h或100下10min感染性消失，但仍有抗原性 70%乙醇不能灭活 煮沸30min/121高压20min/160干热2h等可灭活 0.1%KMnO4/2%戊二醛/0.5%过氧乙酸/5%次氯酸钠可消毒,抵抗力,第二节 乙型肝炎,形态与基因结构,嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正肝DNA病毒属 电镜：3种形态,第二节 乙型肝炎,图232,图233,第二节 乙型肝炎,图234,HBV基因组 Genome,环状双股DNA，长链（L负链）、短链(S正链） S区：pre-S1区、pre
6、-S2区、S区分别编码pre-S1、pre-S2、S蛋白; C区：pre-C区、C区; P区：编码DNA聚合酶; X区：编码X抗原，该抗原与HCC有关。,HBV的基因结构 S区 前S1区:前S1蛋白 调节机体免疫应答 前S2区:前S2蛋白 PHSA-R、入侵肝细胞桥梁 S区: HBsAg 病毒复制指标之一 C区 pre-C区: HBeAg 复制活跃、传染性强 标志 C区: HBcAg 于受染肝细胞和Dane颗粒内 P 区 DNA聚合酶 X区 HBxAg 激活病毒复制和癌基因表达,表233 HBV不同基因型和血清型的地区分布,HBV血清学分型,HBsAg抗原复杂 抗原决定族“a” 、“d/y ”
7、 、 “w/r ” 分十个亚型，主要为adw、ady、ayr、ayw四型，我国长江以北adr为主，长江以南adr和adw混存。 血清学分型与基因分型不一致,Antigens and Antibodies of HBV,表面抗原（HBsAg） 表面抗体（抗-HBs） 核心抗原（HBcAg） 核心抗体（抗-HBc） e抗原（HBeAg） e抗体（抗-HBe）,HBsAg 最早出现的血清学标志之一 是HBV感染的基本标志 HBsAg阳性见于 乙肝的潜伏期、急性期 慢性乙肝 病毒携带 与HBV感染有关的肝硬化和原发性肝细胞癌 注意 HBsAg阴性并不能完全排除HBV感染,HBV抗原抗体系统,第二节 乙
8、型肝炎,抗-HBs特异性中和抗体、保护性抗体 抗-HBs阳性可见于 乙型肝炎恢复期，在HBsAg消失后间隔一定时间抗-HBs出现隐性感染的健康人，自身产生了免疫力 注射乙肝疫苗或乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)后，产生的主动或被动免疫,第二节 乙型肝炎,HBcAg 不能从血清中直接检出 Dane颗粒经去垢剂处理HBcAg释放检测 抗-HBc 非中和抗体、分IgM和IgG 主要见于慢性感染和既往感染 抗-HBc IgM 通常在出现症状时即可检出，一般持续约6个月，提示HBV 复制，是急性感染的重要指标，也是慢性活动性肝炎的重要标志 抗-HBc IgG 在抗-HBc IgM下降及消失后出现，可伴随
9、感染者终生存在,第二节 乙型肝炎,HBeAg 与HBsAg平行出现，较HBsAg消失早 意义 体内HBV复制、传染性强的标志 急性乙型肝炎的辅助诊断 判断预后的指标：HBeAg转阴，表示HBV复制减少或终止，预后好；若HBeAg持续阳性，则预后不良，易转为慢性 抗-HBe HBeAg消失后出现无症状HBV携带者及非活动期慢性肝炎患者表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失,第二节 乙型肝炎,HBsAg：乙肝病毒现症感染标志； 抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体； HBeAg：乙肝病毒复制指标； 抗-HBe：乙肝病毒复制低下； HBcAg：乙肝病毒复制指标； 抗-HBc：乙肝病毒既往感
10、染或现症感染,表234 HBV感染血清学常见模式,第二节 乙型肝炎,典型的血清学变化,图236 急性乙型肝炎病毒感染并康复,暴露后周数,滴度,抗HBc IgM,HBcAg总抗体,HBsAg,急性期 (6个月),HBeAg,慢性期 (年),抗HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后周数,滴度,典型的血清学变化,图237 发展为慢性乙肝病毒感染,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞
11、癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙型肝炎的自然史,慢性乙肝,根据慢性乙肝的自然史， 5年后病情的进展：,三、流行特征,地 区 分 布,第二节 乙型肝炎,图238,HBV DNA、DNAP,HBV DNA：最直接、特异和灵敏的指标。 HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV复制能力的指标。 cccDNA covalently closed circular DNA 共价闭合环状DNA,HBV的变异 Mutation,S区变异 前C区变异,HBV的变异 Mutation,S区变异： HBsAg与抗-HBs共存 乙肝疫苗免疫失败 乙肝免疫球蛋白预防无效 HBsAg阴
12、性的慢性乙型肝炎,HBV的变异 Mutation,前C区变异：HBeAg阴性、抗-HBe阳性 HBVDNA阳性。,C 区,前C区,信号肽,HBeAg,1896 G-A, 形成终止密码子,HBcAg,HBeAg不能产生，血清中出现抗-HBe。 HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。,乙肝病毒前C区突变,HBV流行病学 Epidemiology,传染源：患者及亚临床感染者，慢性患者和病毒携带者是乙肝主要传染源。 潜伏期：1-6个月，平均70天。 传染期：急性乙肝传染期从起病前数周开始，并持续整个急性期。,HBV流行病学 Epidemiology,传播途径： 1.医源性传播：输血及血制品、药物注射
13、和针刺等。 2.母婴传播：经胎盘、分娩、哺乳喂养等方式。 3.性传播和密切接触传播。,HBV流行病学 Epidemiology,易感性与免疫力：新生儿不具有来自母体的先天性抗-HBs，普遍易感。 流行特征：散发，季节性不明显，中国高度流行地区。,HBV的预后 Prognosis,成人: 90痊愈，10慢性化; 儿童: 新生儿90慢性化; 儿童90慢性化.,HBV的预防 Prevention,主动免疫：乙肝疫苗保护率7792 被动免疫：高效价免疫球蛋白(HBIG )，医务人员意外感染的紧急预防及HBeAg母亲所生的新生儿,HBIG为200IU/ml。 预防医源性传播。,HCV病原学 Microb
14、iology,CV属黄病毒科为RNA病毒 基因组为单股正链RNA 9.4Kb 分类:Simmonds基因分类法: 1、2、3、4、5、6,亚型以a、b标示,我国以1b和2a多见 基因同源性80%为不同型 基因同源性90为不同亚型,HCV基因结构图,结构蛋白编码区 非结构蛋白编码区 5 NC C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 -3 NC 309-341nt 27-55nt ORF,HCV, EM,丙型肝炎病毒(HCV),HCV:含9400个核苷酸的单链正股RNA病毒基因组. HCV基因组：5NCR-C-E1-E2/NS1-NS2- -NS3 NS4A-NS4B-NS5A-N
15、S5B-3 NCR C区编码核蛋白与核酸组成核衣壳 E区编码的包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位，E2/NS1区有2个HVR，与病毒变异有关。 NS5编码非结构蛋白，其中NS5A、NS5B 表达依赖RNA的RNA聚合酶，参与病毒复制,HCV的变异与分型,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 1型 1a、1b、1c 2型 2a、2b、2c 3型 3a、3b,HCV的特点,HCV高度变异，易导致慢性化. HCV血液浓度低，不能检测HCVAg 抗-HCV无保护作用.抗-HCVIgM和IgG是存在HCV感染的标志 HCV-IgG 低滴度提示病毒处于静止状态,高滴度提示病毒复制活跃 HCV-RNA 是病毒感染和复制的直接指标,可进行定量检查和基因分型 黑猩猩对HCV易感，可成为丙肝模型。,HCV病毒的变异性,RNA病毒自我修正功能差，变异性大 不同地区30%-50%差别 同一病人血中可有数种不同的毒株，即准种(quasispecies) 为治疗效果差，免疫逃逸的原因,HCV流行病学 Epidemiology,传染源：患者及亚临床感染者。急丙肝炎起病前12日即有传染性。 传播途径：主要通过血液及血制品传播，其次为注射毒品和不洁
