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1、第34章 抗菌药物概述,常用术语: 1. 化学治疗（chemotherapy， 化疗） 对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,常用术语,2. 抗菌药 具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。,常用术语,3. 抗生素（antibiotics） 某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。,常用术语,4. 抑菌药 抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。 5. 杀菌药 具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。,常用术语,6. 抗菌谱 药物抑制或杀
2、灭病原微生物的范围称为抗菌谱。 仅作用于单个菌种或某属细菌的药物称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效。 抗菌谱广泛的药物称为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，不仅对 G菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。,常用术语,7. 抗菌活性 抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性 。 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）。 能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）。,常用术语,8.
3、化疗指数（ therapeutic index ） 半数致死量（LD50 ）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。 化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。,常用术语,9.抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为抗菌后效应。,第35章 内酰胺类抗生素,天然 青霉素类 半合成 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型内酰胺类 化学结构中都有内酰胺环,-内酰胺类抗生素的结构,第一节 青霉素类,一、天然青霉素 （一）青霉素的发现 青霉素是人
4、类使用的第一个抗生素，它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现,青霉素的发现 Flemings Petri Dish,（一）青霉素的发现,1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。 1943年美国开始用青霉素治疗战争中的创伤感染。,（一）青霉素的发现,1944年英美军队大量使用青霉素治疗伤病员。 1945年Fleming， Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。 1953年国产青霉素在上海试制成功。,（一）青霉素的发
5、现,抗生素： 由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。 受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。,天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。,青霉素的基本结构:,6APA,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链 R1为苄基（ -CH2） 又称苄青霉素,（二） 体内过程,1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破 坏。需肌内注射或静脉滴注。 肌注：半衰期0.51h，作用维持46h。细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌
6、注2次。,(二) 体内过程,2、不易透过血脑屏障，在脑脊液中浓度较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。 3、以原形经肾脏排泄，约10%经肾小球滤过，90经肾小管分泌。 丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。,(三) 抗菌谱,繁殖期杀菌 大多数 G球菌、 G杆菌、G-球菌;强大 少数 G-杆菌（流感杆菌、百日咳鲍特菌有效） 对螺旋体和放线菌有效,(四) 临床应用,1. 首选用于敏感的G球菌感染 溶血性链球菌 扁桃体炎 肺炎球菌 中耳炎 敏感的葡萄球菌 大叶性肺炎 蜂窝织炎 草绿色链球菌 心内膜炎（特大剂量） 肠球菌,(四) 临床应
7、用,2. 首选用于敏感的G杆菌感染 白喉杆菌白喉 破伤风杆菌破伤风 必须加用抗毒素，中和外毒素 破伤风溶血毒素心脏毒性 破伤风痉挛毒素骨骼肌痉挛 白喉毒素组织坏死 梭状芽胞杆菌气性坏疽 碳疽芽胞杆菌碳疽病,(四) 临床应用,3. G球菌 脑膜炎双球菌流行性脑脊髓膜炎 （大剂量），与SD 并列为首选药 淋球菌淋病（耐药菌株日益增多，需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。 ）,(四) 临床应用,4.首选用于敏感的致病螺旋体和放线菌 钩端螺旋体钩端螺旋体病 梅毒螺旋体梅毒 回归热螺旋体回归热 放线菌放线菌病,(五) 抗菌作用机制,细胞浆,细胞壁,细胞膜,525个大气压,(五) 抗菌作用机制,G菌细胞壁
8、的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。,(五) 抗菌作用机制,内酰胺类抗生素能抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，使水分不断渗入，导致菌体肿胀破裂死亡。 增加细胞壁自溶酶活性，使细菌溶解。,(五) 抗菌作用机制,繁殖期的细菌需要合成大量细胞壁粘肽，因此青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，对已经合成了细胞壁处于静止期的细菌作用弱。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。,（六）细菌的耐药性,固有耐药性
9、：由细菌基因决定的，可代代相传的天然耐药性。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。 获得性耐药性：耐药基因是后天获得的，多由质粒介导，也可由染色体介导。抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，称为细菌的耐药性。 耐药基因的转移：垂直传递给子代 在细菌间水平转移,（六）细菌的耐药性,多重耐药性（Multiple Resistance）： 某种致病微生物对多种作用机制不同的抗感染药物产生的耐药性。 交叉耐药性（Cross Resistance）： 致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。 完全交叉耐药性 部分交叉耐药性,耐药性产生的机制,
10、1. 金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生内酰胺酶，能使青霉素的内酰胺环裂解而失去抗菌活性。 2. 细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs ，使青霉素失去靶位。,内酰胺酶作用点,为什么G菌对青霉素不敏感？,1. G菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。 2. G菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。 3. G菌胞浆渗透压较低。 4. 有些G菌能产生内酰胺酶。,（七）不良反应,1 过敏反应 发生率是各种抗生素中最高的，约5%10%。 皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水肿 过敏性休克（0.51/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、
11、昏迷等。,（七）不良反应,过敏性休克急救： 立即皮下或肌注肾上腺素 严重时，稀释后静注或静滴 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，还有升压和强心作用，是必备的抢救药品。,过敏性休克防治措施,详细询问过敏史，过敏者禁用。 用药前应做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。,（七） 不良反应,2. 局部刺激 肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。 3. 高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。,二、半合成青霉素,青霉素的优点： 对敏感菌杀菌力强、毒性低、价格便宜 缺点： 对G杆菌无效、不耐酸故不能口服、容易被内酰胺酶水解破坏等。临床
12、应用受到一定限制。,二、半合成青霉素,以6APA为基础不同侧链 1. 耐酸青霉素类 2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类 3. 氨苄西林类 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 5. 主要作用于G菌的青霉素类 与青霉素有交叉过敏性,1. 耐酸青霉素类,青霉素V ( 苯氧甲基青霉素， Penicillin V） 非萘西林 ( Phenethicillin，苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素） 阿度西林 ( Azidocillin ) 环己西林 ( Ciclacillin ),1. 耐酸青霉素类,特点： 1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。 2.
13、耐酸，口服吸收好。 临床应用: G球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等 感染恢复期的巩固治疗 防止感染复发的预防用药,2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,注射：甲氧西林 ( 新青I，甲氧苯青霉素， Meticillin，Methicillin ) 注射和口服： 苯唑西林 (苯唑青霉素，新青霉素，Oxacillin），临床常用 氯唑西林 ( 邻氯西林，Cloxacillin ) 双氯西林 ( dicloxacillin ) 氟氯西林 ( Feucloxacillin ) 萘夫西林 ( 乙氧萘青霉素，Nafcillin ),2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,特点：1.抗菌谱同青霉素，但抗菌活 性弱于
14、青霉素 2.耐酶。 主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 耐甲氧西林金葡菌（MRSA):金黄色葡萄菌一旦对甲氧西林产生耐药，将对所有内酰胺类抗生素产生耐药，因为产生了新的PBPs。,3氨苄西林类,为氨基青霉素类。 常用药物： 氨苄西林 ( Ampicillin , 氨苄青霉素) 阿莫西林(Amoxcillin ，羟氨苄西林) 、 匹氨西林 ( Pivampicillin )等。,3氨苄西林类,特点： 广谱，对G菌、G菌都有效。对G菌的作用不及青霉素，对G-杆菌有较强作用，对幽门螺旋杆菌有效。 耐酸，可口服。 不耐酶，对内酰胺酶不稳定，对耐药金黄色葡萄球菌无效。,氨苄西林 ( Ampicillin )
15、,为常用品种，对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用对比青霉素好； 对G杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。,氨苄西林临床应用： 大肠杆菌 变形杆菌 尿路感染 非溶血性链球菌 流感杆菌 肺炎双球菌 呼吸道感染，,氨苄西林临床应用： 伤寒沙门菌 志贺菌 胆道和肠道感染 脑膜炎双球菌 肺炎球菌 脑膜炎 流感杆菌,氨苄西林临床应用： 因耐药菌株日益增多，对重症G杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。 药疹发生率较高(1015)。,阿莫西林 ( 羟氨苄青霉素，Amoxcillin ),为对位羟基氨苄西林，抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2
16、倍。对肺炎球菌和变形杆菌的杀菌作用强，治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。 对幽门螺旋杆菌作用较强，可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。,4抗绿脓杆菌广谱青霉素类,特点：抗菌谱广(G ，G-菌），对G-菌作用增强，对绿脓杆菌有效，对变形杆菌抗菌活性较强，对厌氧菌有一定作用。 羧苄西林 ( Carbencillin ) 替卡西林（Ticarcillin ) 呋苄西林 ( Furbenicillin ) 哌拉西林 ( Piperacillin ),绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）,细胞壁外的糖蛋白磷脂外膜孔径很小，药物不容易透过，即使进入细胞壁间隙少量药物，在与PBPs结合之前，已被局部的内酰胺酶水解，因此大部分青霉素类和头孢菌素类 药物对绿脓杆菌无效或耐药。,羧苄西林
