阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛课件

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1、阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛,关云长刮骨疗伤,麻醉学科起源于疼痛治疗,1.疼痛的定义及发生机制 2.难治性疼痛的药物治疗 3.盐酸羟考酮与神经病理性疼痛,2019/4/20,1.1 疼痛的定义,世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼痛研究协会（international association for the study of pain, IASP，1986年)的定义 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。 疼痛是一种主观感受。,病人说痛，就是痛。 病人说有多痛，就有多痛。 Margo McCaffery，1968,疼痛第五大生命指征,疼痛被列入五大生命指征1： 呼吸

2、、血压、脉搏、体温、疼痛 “消除疼痛是患者的基本人权” 2 “慢性疼痛是一类疾病” 3,1995年美国疼痛学会提出 2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出 2002年第10届IASP大会专家共识,历年世界疼痛日(每年十月第三个周一)主题,2004年：免除疼痛是患者的基本权利 2005年：疼痛无忧,幸福相伴 2006年：关注老年疼痛 2007年： 关注女性疼痛 2008年： 抗击癌症痛 2009年：不痛-才能生活得更好！ 2010年：关注急性痛 2011年：关注老年疼痛 2012年：关注内脏痛 2013年：口面痛 2014年：神经病理性疼痛,疼痛对机体的影响,精神情绪反应 急性：

3、兴奋、焦虑 慢性：抑郁、淡漠、反应迟钝 神经内分泌及代谢（应激反应） 激素释放：儿茶酚胺、ACTH、皮质醇、醛固酮、ADH 负氮平衡：分解类激素，合成类激素 水钠潴留 糖原分解加强：血糖、酮体、乳酸 心血管系统 交感NS兴奋：血压，心率 ，心律失常，增加心肌耗氧 深部剧痛可兴奋副交感神经 活动受限，血液粘滞 呼吸系统 肌张力 ，膈肌功能，肺顺应性 呼吸浅快，通气/血流比，低氧血症 不敢用力呼吸咳嗽，肺不张、肺炎,消化系统 恶心、呕吐 消化功能障碍 泌尿系统 膀胱尿道排尿无力 反射性肾血管收缩，垂体ADH，尿量 尿路感染 骨骼肌肉系统 诱发肌肉痉挛 交感神经活性，末梢伤害感受器敏感性 痛觉过敏或

4、异常疼痛 免疫系统 免疫力下降 肿瘤扩散 凝血系统（高凝状态） 血小板粘附功能增强 纤溶功能减弱,1.2 疼痛发生机制,1.2.1 神经系统 1.2.2 疼痛发生机制 1.2.3 镇痛作用机制,1.2.1神经系统,神经元,根据神经元的功能和传导方向将神经元分为： 感觉神经元 运动神经元 联络神经元 神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维 突触：是神经元与神经元之间或神经元与效应器之间及感受器细胞与神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递。,神经系统的常用术语,灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部位称灰质，因富含血管在新鲜标本中色泽灰

5、暗 皮质：灰质在大、小脑表面成层配布 神经核：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体积聚成团或柱 白质：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质、色泽白亮而得名 髓质：位于大脑和小脑的白质因被皮质包绕而位于深部 纤维束：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集合在一起成为纤维束 神经节：在周围部，神经元胞体集聚处称神经节。分为感觉神经节和内脏运动神经节 神经：神经纤维在周围部集聚在一起成为神经。包绕在每条神经外面的结缔组织称神经外膜，结缔组织伸入束内将神经分为若干小束，并包围之，称神经束模，包在每根神经纤维外面的结缔组织称为神经内膜,1.2.2 疼痛发生机制,转导（痛觉传感）

6、传递（痛觉上行传递） 感知（皮层和边缘系统的痛觉整合） 调制（下行痛觉调控）,疼痛感受器为游离的神经末梢。 A- 神经纤维有髓，传导速度快(35M/sec)定位明确 C纤维无髓，传导速度慢(0.5M/sec)，定位模糊。,sP,sP,花生四烯酸,5-羟色胺,缓激肽,NE,组胺,NE,NE,NE,PGE2,PGE2,炎症反应,交感神经传出纤维,初级伤害性感觉纤维,伤害性感受器的激活,感觉纤维,感觉纤维,Copyright R. Sinatra MD 2002,血管,PGE2,外周敏化,15,缓激肽,前列腺素,P物质,组胺,背根神经节,伤害性 信号,脊髓,P物质,血管,促进肿胀,肥大细胞,伤害性

7、信号,外周痛觉化学介质,16,组织致敏,致敏介质 受损组织释放的PG 炎症浸润细胞释放的白介素-1 缓激肽 神经生长因子 (NGF) 伤害性感受器敏感化刺激阈值降低 为保护受损部位而做出适应性反应,Transmission at DH,至背索核团,、类机械刺激性感受器,A、C类伤害性感受器、温觉感受器、机械性刺激感受器、内脏传入神经,至前角,背角灰质（背角）的初级传入神经靶点,镇痛的内在机制（疼痛调节）,内源性阿片肽 下行镇痛系统 疼痛闸门控制学说,(1965, 1983),至背侧柱,至脊髓丘脑束,投射神经元,中间神经元,C纤维 （伤害性 信号）,脊髓,背角,A或A轴突（非机械性伤害受体）,M

8、elzak & Wall的疼痛闸门学说,20,阿片类物质增强机体疼痛防御能力 阿片类物质使机体重获平衡,Pain Memory - Origin, Avoidance, and Removal. Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,疼痛刺激,抑制性中间神经元,阿片类物质,去极化,Mg2+阻断,阿片受体,阿片类物质,应用阿片类物质治疗疼痛,21,早期给予足量阿片类物质治疗可达到镇痛和预防的双重功效 强化疼痛防御机制 目标: 抑制敏化,Sandkhler, J.: Pain Memory - Origin, Avoidance, and Removal.

9、 Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,应用阿片类物质治疗疼痛,22,阿片类物质减少传递至脊髓的伤害性冲动 阿片类物质抑制神经细胞的过度敏化 阿片类物质用于治疗疼痛 阿片类物质阻碍疼痛记忆的形成,阿片类药物治疗：预防和治疗,Sandkhler, J.: Pain Memory - Origin, Avoidance, and Removal. Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,1.2.3 镇痛作用机制,NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起

10、的疼痛刺激向中枢传递 阿片类药物作用机制： 作用于外周神经的阿片受体 与位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内 作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用 曲马多作用机制： 弱的阿片受体作用 抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,难治性癌痛的特征,神经源性疼痛 爆发痛 难以耐受的副作用 代谢产物导致的异常性疼痛 严重的内脏痛：肠梗阻 中枢痛,需要改变癌痛治疗理念,癌痛需要分段管理和治疗： 易于控制疼痛-肿瘤科医生承担； 难治性癌痛-疼痛专科医生协同 有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合： 多种类镇痛药物联合 镇痛药物与疼痛介入治疗技术联合 抗肿瘤治疗

11、与镇痛联合 镇痛治疗与心理治疗联合,神经病理性疼痛(NP),疼痛源于外周或中枢神经系统的损害,神经病理性痛( neuropathic pain),是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼痛综合征 它是一个包含多种类型疼痛的临床群体,其发病机制相当复杂,临床表现具有一定特色,可累及神经系统的许多部位 如周围神经损伤(糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经病变、创伤导致的周围神经损伤、遗传代谢性疾病等) 中枢神经损伤(中风、脊髓损伤、多发性硬化等)都可导致不同类型的神经病理性痛。,神经病理性疼痛的发病率,PHN(带状疱疹后神经痛)：新发病率25(60岁以上) DPN(糖尿病周围神经

12、病变)：发生率20%，50%以上疼痛难忍,普通人群：1.5%2.5 %,神经根病： 4%5%（普通人群） 根治术后： 20%80%（手术患者） 开胸术后： 40%80%（手术患者） 中风后： 11% （中风患者）,神经病理性疼痛的原因,伤害感受器的敏化：伤害感受器被其上的介质和受体激活，如缓激肽、P物质、NMDA、前列腺素、质子、ATP等 脊髓和中枢敏化：脊髓内出现受体表型改变，兴奋性氨基酸受体表达增加，阿片受体下调，强啡肽和胆囊收缩八肽增加，钠通道，钙通道表达改变,中枢性： 中风后疼痛 脊髓损伤后疼 多发性硬化,神经病理性疼痛的分类,外周性： 弥散性 糖尿病性神经痛 癌症和艾滋病相关的神经痛

13、 局灶性： 神经根性疼痛 带状疱疹神经痛 外伤后神经痛 残肢痛、幻肢痛 复杂区域疼痛综合征(II型),+ 自发性疼痛 + 异常疼痛/痛觉超敏 + 其他感觉（冷、热感觉异常） + Tinel征 - 感觉缺失 +/- 自主神经紊乱 - 运动障碍 - 萎缩/营养不良 + 震颤、肌张力障碍 +/- 腱反射改变,神经病理性疼痛主要临床表现,神经病理性痛的临床特点,(1)进行性的自发性疼痛( spontaneous pain)或诱发性疼痛( evoked pain) ,通常表现为烧灼样、电击样和刀刺样疼痛; ( 2)痛性感觉异常(或痛觉超敏,allodynia) ,在病理状态下,一些原本对正常神经组织为非

14、伤害性的刺激,如轻触、温热、凉等刺激可引起病变区强烈的疼痛,称为痛性感觉异常; (3)痛觉过敏( hyperalgesia) ,较弱的伤害性刺激即可引起长时程的强烈疼痛;,神经病理性痛的临床特点,( 4)感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常; (5)牵涉性疼痛; (6)伴随异常的交感兴奋 Attal N, Bouhassira D. Neuropathic pain: experi2 mental advances and clinical app lications. Rev Neurol ( Paris) , 2004, 160: 199203.,34,神经病理性疼痛: 当前的治疗方法,抗抑郁药

15、三环类抗抑郁药 SSRI（选择性5羟色胺再摄取抑制剂） SNRI（去甲肾上腺素再摄取抑制剂） 抗癫痫药 加巴喷丁 普瑞巴林 丙戊酸 托吡酯 卡马西平 奥卡西平 苯妥英 拉莫三嗪,阿片类药物 吗啡 芬太尼 羟考酮 氢吗啡酮 曲马多 NMDA 受体拮抗剂 美金刚 金刚烷胺 交感神经抑制剂 可乐定 胍乙啶 局部用药 利多卡因 辣椒素,抗抑郁药物镇痛的机制,直接镇痛作用通过NE、5HT能神经生理系统实现 合并精神障碍的改善：抑郁可以加重痛感受 减轻疼痛相关的症状：如食欲、睡眠 加强吗啡的镇痛作用,抗抑郁药物的分类,三环类抗抑郁药物（TCAs） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 5羟色胺再摄取增强剂,三环类抗抑郁药物镇痛作用机制,1960年首先报道 起效时间比治疗抑郁快 （37对1421天） 在无抑郁表现的疼痛患者观察到镇痛作用 作用在中枢的5羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素递质,三环类抗抑郁药物镇痛作用机制,M1受体阻断作用胆碱能相关的副作用 受体阻断作用心血管副作用、奎尼丁样不良反应（房室传导阻滞） H1受体阻断过敏反应 抑制5羟色胺再摄取辅助镇痛 抑制NE再摄取辅助镇