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1、背景介绍,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。,主要内容,掌握,熟悉,了解,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。,羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。,安乃近、丙磺舒和别嘌醇的主要理化性质及临床用途,学习要求,授课内容,重
2、点难点,拓展链接,学习小结,解热镇痛药和非甾体抗炎药,学以致用,主要内容,重点,难点,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构及结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,解热镇痛药和非甾体抗炎药,解热镇痛药,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。,阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水杨酸）是应用最广和最成功的合成药物之一，具有解热、镇痛和抗炎作用。目前全球年销售量已达到400亿片,全世界每年要
3、消耗45000吨Aspirin。,哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。,1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酸酐反应，合成了乙酰水杨酸 。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin,发现,解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin,有酯键，在干燥空气中较稳定，若遇潮湿空气则缓缓水解生成水杨酸和醋酸。遇热、遇碱则水解加快。 分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应 ，但水解生成水杨酸后即可显色。,解热镇痛药,解热镇痛药,阿司匹林的合成,本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，
4、进行乙酰化反应即得本品。,解热镇痛药,邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。,拓展链接,阿司匹林结构中的酯键，非常容易水解成水杨酸和醋酸。水解生成的水杨酸具有软化角质的作用，故对胃黏膜构成了强烈的刺激，所以阿司匹林一定要饭后服用，且具有胃溃疡的病人一定要慎用阿司匹林。,贝诺酯 Benorilate,本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。 该药物最大的优点是对胃粘膜的刺激性
5、得以大大减轻，安全范围大，适用于儿童和老年患者使用，主要用于风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。,解热镇痛药,对乙酰氨基酚 Paracetamol,解热镇痛药,分子中具有酰胺键，易水解。酸、碱性条件下水解更快。水解产物对氨基酚可发生重氮化偶合反应。 含有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色。 本品用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛等病症的治疗，常作复方感冒药物的成分之一，尤其适用于儿童和老年患者使用。严重肝肾功能不全者禁用。,对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应 红色,解热镇痛药,对乙酰氨基酚的制备 以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶
6、后即得本品。,解热镇痛药,案例: 维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？,解热镇痛药,分析 维C银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。,解热镇痛药,安乃近 Metamizol
7、e Sodium,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。 本品分子中4位上的N-亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。 本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。,解热镇痛药,本品用于高热症状，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。,1.阿司匹林的基本结构和性质,解热镇痛药,学习小结,羧基显酸性,酚酯结构不稳定易水解,2.阿司匹林的合成过程中通常是在5060的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。 3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。 4.贝诺酯是利用前药原理
8、，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。 5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。,局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能够抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏作用，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,非甾体抗炎药物作用的靶点为环氧合酶（COX）。这种酶分为COX-1和COX-2，这两种酶的生理性质有很大区别。COX-1是一种结构酶存在于
9、肠、胃道、肾等大多数组织中，保护胃肠道黏膜，非甾体抗炎药在抑制COX-1时会导致对胃肠道的副作用。而COX-2是诱导酶，在正常组织细胞内的活性极低，只有受到诱导才能大量产生，它通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。因此，研究选择性COX-2抑制剂可避免产生对胃肠道的副作用。比如塞利西布为一典型的选择性COX-2抑制剂，根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。,非甾体抗炎药,拓展链接,3，5-吡唑烷二酮类 羟布宗 Oxyphenbutazone,本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶
10、于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。 本品又名羟基保泰松，用于治疗痛风，风湿性、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。,非甾体抗炎药,邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸 Mefenamic Acid,本品溶解在三氯甲烷中，在紫外灯（254nm）下显强烈绿色荧光。 本品加硫酸溶解，再加重铬酸钾既显深蓝色，随即变为棕绿色。 本品又名甲灭酸，用于轻度及中度疼痛，适用于牙科及产科等术后的疼痛、痛经、血管性头痛的防治。,非甾体抗炎药,本品含有酰胺键在空气中稳定，但遇光会逐渐分解；遇强酸或强碱易水解。水解产物还可进一步被氧化生成有色物质，且随温度升高，水解变色速度更快。 本品的稀碱溶液与重铬酸钾试液
11、共热后，用硫酸酸化并缓缓加热，显紫色；如与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。 本品又名消炎痛，用于治疗风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。,非甾体抗炎药,芳基烷酸类,吲哚美辛 Indometacin,本品炽灼后，发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘-淀粉试纸蓝色消褪。 本品用于骨关节炎、类风湿关节炎、慢性关节炎、肩周炎、颈肩腕综合征、腱鞘炎，各种原因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛以及用于轻、中度癌性疼痛。,非甾体抗炎药,芳基烷酸类,舒林酸 Sulindac,芳基烷酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,本品炽灼后，滤液显氯化物的特性反应。 本
12、品又名双氯灭痛，用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因所引起的发热。,非甾体抗炎药,芳基烷酸类,布洛芬 Ibuprofen,本品分子中含有羧基, 在与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。 本品又名异丁苯丙酸，用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、轻度至中度的疼痛及各种原因引起的发热。,非甾体抗炎药,芳基烷酸类,萘普生 Naproxen,本品遇光可逐渐变色。 本品用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风的慢性变性疾病以及轻度、中度疼痛。,非甾体抗炎药,1，2-苯并
13、噻嗪类,美洛昔康 Meloxicam,本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性，易溶于碱。,本品加三氯甲烷溶解后，加三氯化铁试液，三氯甲烷层显淡紫红色。,本品炽灼产生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,非甾体抗炎药,本品为解热镇痛类非甾体抗炎药，用于类风湿、风湿性关节炎。,1非甾体抗炎药的化学结构分类：,学习小结,邻氨基苯甲酸类,2布洛芬的药用产品多为消旋体，合成初期是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，再由异丁基苯经过一系列反应得到本品。 3吲哚美辛在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，其水溶液pH28时较稳定。遇强酸或强碱易水解。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,芳基烷酸类,3，
14、5-吡唑烷二酮类,抗痛风药,痛风病是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。临床表现主要为高尿酸血症，致使尿酸盐在关节、肾脏及结缔组织中结晶析出，从而引起痛风性关节炎及痛风性肾病和肾尿酸盐石症等肾的损害。抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：尿酸合成阻断剂类，如别嘌醇；尿酸排泄剂类，如丙磺舒；抗痛风发作药类，如吲哚美辛。本节主要介绍别嘌醇、丙磺舒。,本品与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，放置后，产生黄色沉淀。 本品常用于痛风性肾病及慢性源发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,抗痛风药,别嘌醇 Allopurinol,本品用氢氧化钠溶液溶解后，再加入三氯化铁试液，即生成米黄色沉淀。 本品与氢氧化钠共热熔融后，将分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的性质反应。 本品为抗痛风药。主要用于慢性痛风，对急性痛风无效。,抗痛风药,丙磺舒 Probenecid,别嘌醇具有弱碱性与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，产生黄色沉淀。 2. 丙磺舒含有磺酰基与氢氧化钠共热熔融后，将分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的性质反应。,学习小结,抗痛风药,
