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1、3.3 组胺H1受体拮抗剂,组胺（histamine）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。,组胺受体,H1、H2、H3受体,本节主要讨论与抗过敏药有关的组胺H1受体的拮抗剂。,组胺H1受体作用的效应,引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感 兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛 参与了变态反应的发生。,组胺H2、H3受体作用的效应,H2受体 刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。 H3受体 主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与
2、释放的负反馈调节。,一、 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药,阻断组胺的作用表现为抗过敏的药理活性。 临床上常用的抗过敏药物主要是组胺H1受体拮抗剂。,抗组胺药的发展,1933年合成了第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（piperoxan）又名吡并生 继续研究于四年后发展出乙二胺类化合物 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断,H1受体拮抗剂分类,乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 三环类 哌嗪类 哌啶类,经典的H1受体拮抗剂,非镇静性H1受体拮抗剂,由于这类药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和，从而造成嗜睡、镇静的副作用。,近年来的发展方向,二、经典的H1受体拮抗剂,分类： 1乙二胺类 代表药物：曲吡那
3、敏、美吡拉敏、松齐拉敏、美沙芬林 2氨基醚类 代表药物：苯海拉明 、多西拉敏 、甲氧拉明 、司他斯丁 3丙胺类 代表药物：非尼拉敏 、氯苯那敏、溴苯那敏 4三环类 代表药物：异丙嗪 、赛庚啶 、酮替芬 、氯雷他定,1乙二胺类,乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式为：,如将乙二胺的两个氮原子构成一个较小的杂环，仍为有效的抗组胺药物。 如：克立咪唑（clemizole） 安他唑啉（antazoline）,2氨基醚类,氨基醚类药物,乙二胺类药物,置换,氨基醚类H1受体拮抗剂的结构通式为：,氨基醚类药物,对苯海拉明的结构立体异构改造，使作用更强 其中苯环上对位被取代的才具备对H1受体的拮抗作用 而邻位取代
4、的会导致抗组胺活性下降，抗胆碱作用上升 如苯海拉明的分子中的一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，使作用增强，副作用减小,司他斯丁（setastine）是由氯苯海拉明衍生得到的一种新的氨基醚类H1受体拮抗剂，其对中枢神经的镇静副作用小。 氯马斯汀（clemastine）是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，它不仅抗组胺作用强，而且起效快，作用时间可维持12h，并具有显著的止痒作用，临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。,3丙胺类,丙胺类药物,乙二胺类药物,置换,丙胺类H1受体拮抗剂的结构通式为：,丙胺类药物,丙胺类H1受体拮抗剂
5、的脂溶性较乙二胺类和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用时间持久。 用卤原子取代在非尼拉敏的苯环的对位后，其抗组胺作用将增强约20倍，而且毒副作用没有相应的上升，,在对该类药物进行结构改造时，发现引入不饱和双键的衍生物同样具有抗组胺活性。 如：曲普利啶（triprolidine） 吡喏他敏（pyrrobutamine） 阿伐斯汀（acrivastine）,4三环类,将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳香环通过一个或两个原子连结起来就构成了三环类药物，由于保持着H1受体拮抗剂的基本结构特征，仍具有抗组胺活性。,把三环类H1受体拮抗剂的结构与其它H1受体拮抗剂结构进行对比，看作是将两个芳
6、环用一个Y基团连接起来了，而组成中间环的另一个基团为X。 当X=N，Y=S时，即为吩噻嗪类三环H1受体拮抗剂。,典型药物,盐酸苯海拉明 diphenhydramine hydrochloride,化学名： N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐 又名苯那君（benadryl）,盐酸苯海拉明主要用于治疗过敏性疾病，也可用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕动病的治疗。,马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleata,化学名： N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名扑尔敏,马来酸氯苯那敏的抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘
7、膜过敏、枯草热、荨麻疹、药物及食物过敏等。,盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride,化学名： 1-甲基-4-（5H-二苯并a，d环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物,盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有抗5-羟色胺作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。,三、非镇静H1受体拮抗剂,对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体亲和力较低的新一代H1受体拮抗药物。 这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂有所不同，最重要的是这些药物的嗜睡、镇静副作用明显降低，故称为非镇
8、静H1受体拮抗剂。,分类： 1哌嗪类 代表药物：氯环嗪、美克洛嗪 、西替利嗪 2哌啶类 代表药物：特非那定 、阿司咪唑 、左卡巴斯汀,1哌嗪类,将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，仍具有抗组胺活性，而且作用时间较长。,2哌啶类,将哌嗪类药物结构中的氮原子以碳原子取代，则得到哌啶类药物，是目前非镇静H1受体拮抗剂的主要类型。,1990年在西班牙上市的依巴斯汀（ebastine）是由苯海拉明和特非那定的部分结构拼合而成，因此综合了两者的优点，对H1受体具有选择性的阻断作用，且持续时间比特非那定要长，临床用于治疗过敏性鼻炎和结膜炎以及慢性荨麻疹等。这种新药物结构研究方法给予人们许多
9、启示。,四、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,H1受体拮抗剂属于竞争性拮抗剂，其基本结构可以用以下通式来表示：,H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下：,1距离要求 2不共平面要求 3手性,1距离要求,芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.50.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相隔23个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起活性及毒副作用的变化。 因此在芳环上引入不同取代基，用含氮杂环替代二甲氨基，在X与N之间延长碳链或增加支链都将降低药物的作用强度，影响代谢及到达作用部位的能力，降低毒副作用。,2不共平面要求,只有当分子结构中两个芳环（或杂环）Ar、Ar不在同一平面时，药物才能具有较大的抗组胺活
10、性，否则活性将降低。 苯海拉明德两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基均不在同一平面上。 三环类药物也必须符合这个要求，如异丙嗪结构中的噻嗪环呈船式构象，使两个苯环不共平面。 因此以上三种药物都具有较高的抗组胺活性。,3手性,许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。 这些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大的差别。 一般来说只有在手性碳原子靠近芳环时才有立体选择性。 氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高，因为其S构型右旋体的不对称中心位于芳环的-碳原子。 异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种异构体之间的活性和毒性相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。,五、其他抗过敏药,通过对过敏的发病机制的深
11、入研究后发现，引起过敏性反应的化学介质除组胺外，还有其它一些体内活性物质。如白三烯、缓激肽等也能引起多种过敏性反应。 当单独使用H1受体拮抗剂仍不能缓解过敏症状时，就应该考虑通过阻断这些过敏介质来治疗。,（一）过敏介质释放抑制剂,通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中的组胺分子是与肝素蛋白络合以颗粒形式存在。过敏介质释放抑制剂具有抑制细胞释放组胺分子的作用。 代表药物：色甘酸钠、里多酸钠、酮替芬,酮替芬除有过敏介质阻滞作用外，还具有H1受体拮抗作用，其抗组胺作用是马来酸氯苯那敏的10倍，但它也具有中枢镇静副作用（详见三环类H1受体拮抗剂）。,（二）过敏介质拮抗剂,1白三烯拮抗剂： 是一类无环、具有三个
12、共轭双键的20碳羟基酸的总称。是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。 2缓激肽拮抗剂： 是一种内源性直链九肽。是由激肽原经激肽释放酶催化，通过蛋白酶解而产生的。它可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、胰腺炎及卡他性鼻炎等。,3.4 局部麻醉药,局部麻醉药简称局麻药，是一类以适当浓度在身体局部使用时，可逆性地阻断神经冲动的发生与传导，能在意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失，以便进行外科手术的药物。,优良的局麻药具备以下特性：,麻醉作用强，吸收快，作用时间长； 无明显毒性、安全范围大； 选择性地作用于神经组织，对相邻的其他组织无刺激性和局部毒性； 能透过粘膜
13、并在组织中扩散，穿越神经组织的能力强； 产生麻醉的诱导期短； 性质稳定，可制成水溶液等。,一、局部麻醉药的发展,最早应用的局部麻醉药是从南美洲植物古柯树叶中提取出来的一种生物碱，人们将其称为古柯碱，也就是可卡因（cocaine），并于1844年应用于临床。,第一次公开的麻醉手术,1946-10-16 W.T.G.Morton C.T. Jackson,可卡因的缺点：,由于可卡因的结构中含有两个易水解的酯键，导致其水溶液不稳定；而且其安全性差，有成瘾性，在临床上应用受到限制。 人们开始对可卡因进行结构改造，寻找更理想的局麻药。,可卡因水解或部分水解，水解产物爱康宁和爱康宁甲酯不具有麻醉作用 仅去
14、除甲氧羰基而得到的托哌可卡因仍有局麻作用 说明苯甲酸酯是可卡因产生局麻作用的主要结构。,改造可卡因的莨菪烷双环基本母核，对其进行简化后合成了-优卡因和-优卡因，二者均具有局麻作用，说明莨菪烷双环结构也不是必需的。,苯甲酸酯 必需结构,莨菪烷双环 不必需结构,集中研究苯甲酸酯类化合物,1890年，发现苯佐卡因，不宜注射应用，仅能用于表面麻醉 1904年得到了优良的局麻药盐酸普鲁卡因,局麻药的分类:,苯甲酸酯类 酰胺类 氨基醚类 氨基酮类 其他类型,1苯甲酸酯类,苯甲酸酯类局麻药的基本结构特征为由芳香酸和氨基醇形成的苯甲酸酯母核，如：普鲁卡因（）,（1）苯环上引入其它基团取代时，局麻作用增强，如：
15、氯普鲁卡因 （2）苯环上对位NH2上的氢被烷基取代，局麻作用增强，如：丁卡因（） （3）改变侧链氨基上的取代基，局麻作用增强，如：布他卡因（） （4）改变侧链，增加空间位阻，麻醉作用时间延长，如：徒托卡因 （） （5）将羧酸酯中酯键的氧原子以硫原子置换，显效快，局麻作用增强， 如：硫卡因 （）,2酰胺类,普鲁卡因的酯键不稳定，易水解失效，经研究发现可以用较不易水解的酰胺基取代酯基来改进，因而于1946年发现了酰胺类局麻药利多卡因。 其作用强于普鲁卡因，而且起效快，作用时间延长1倍，为临床常用局麻药。,酰胺类代表药物,3氨基醚类,用醚键取代局麻药化学结构中的酯或酰胺键，由于稳定性增加，其麻醉作用
16、强而持久，获得一些有临床价值的局麻药。 如：奎尼卡因、普莫卡因,4氨基酮类,以电子等排体-CH2-取代酯基中的-O-，得到氨基酮类化合物 如：达克罗宁,5其他类型,除以上类型外，还有氨基甲酸酯类，脒类等。 如：氨基甲酸酯类化合物-盐酸卡比佐卡因 脒类化合物-非那卡因,典型药物,盐酸普鲁卡因 procaine hydrochloride,化学名： 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯烟酸盐 又名盐酸奴佛卡因,盐酸普鲁卡因是一种短效局部麻醉药，作用较强，毒性较小。临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法等。因其穿透力差，一般不用于表面麻醉。,盐酸普鲁卡因,本品由于分子结构中含有酯键，水溶液不稳定，易被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。水解的速度受温度和pH值的影响较大，随着pH值的增大，水解速度加快。在碱性条件下较酸性条件
