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1、第三章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,Drug-Body Interactions,第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs,一、药物作用和药理效应(Drug action & Pharmacological effect) 1. 药物作用: 药物对机体细胞的初始作用（动因）2. 药理效应：引起的机体反应（结果）.机体器官原有功能水平的改变. 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低 特异性（specificity）化学反应的专一性, 选择性（selectivity）,二、治疗效果（疗效，therap
2、eutic effect） 有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。 1. 对因治疗（etiological treatment）:消除原发致病因子. 2. 对症治疗（symptomatic treatment）:改善症状.,三、不良反应（ adverse reactions） 1.副反应（副作用，side reaction） 治疗剂量出现的与治疗目的无关,给病人带来不适或痛苦的反应.选择性低,固有,可预料.,2. 毒性反应（ Toxic reaction, Toxicity） 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 急性毒性(Acute tox
3、icity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity) “三致”：致癌（carcinogenesis） 致畸胎 （teraogenesis） 致突变 （mutagenesis） If something is not a poison, it is not a drug.,3.后遗效应（After effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月. 4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重，也称反跳 (Rebound reaction) 长期服用可乐
4、定停药次日血压即急剧升高,5. 变态反应（ Allergy，allergic reaction） 过敏反应（hypersensitive reaction） 仅见于过敏体质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。 皮试 6. 特异质反应（idiosyncrasy ） 少数特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。先天性遗传异常所致。 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者磺胺溶血,第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship,量效关系（dose-effect re
5、lationship）：药物的效应与剂量在一定范围内成正比。 量效曲线（dose-effect curve）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓 度为横坐标所作之图。如药量用对数表示, 则呈”S”形.,效应的性质：,量反应：效应强弱呈连续增减的变化，可用具体数字或最大反应%表示。如血压，脉搏，呼吸，平滑肌收缩等。 质反应：反应性质的变化。如阴性或 阳性，全或无，生 或死,睡或醒.,最小有效量（minimal effective /threshold dose) 最低有效浓度（minimal effective /threshold concentration ） 刚能引起效应的最小药量或最小药物
6、浓度。 2. 最大效应(maximal effect, Emax /效能 efficacy) 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即Emax 3. 半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)： 引起50最大效应的浓度,4. 效价强度(potency) 引起等效反应（50最大效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 Efficacy与potency的不平行 slope,5. 半数有效量(median effective dose, ED50) 引起50的
7、实验动物出现阳性反应的药物剂量 6. 半数致死量(median lethal dose, LD50) 引起50的实验动物死亡的药物剂量。 7. 治疗指数(therapeutic index, TI) 指药物的LD50与ED50之比，用以表示药物的安全性。 药物的TI越大相对较安全 LD1 / ED99 LD5 / ED95 8.半数中毒量（TD5）：5%机体产生毒性反应剂量 安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。,第 三 节 药物与受体 Interaction of Drug and Receptor,药物的作用机制（Mechanisms of Drug Act
8、ion） 改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 非特异性作用 作用于受体,一、受体研究的由来 Langley: atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用;箭毒与烟碱对骨骼肌的抑制与兴奋-接受性物质（receptive substances). Ehrlich: 抗寄生虫药毒性反应的特异性，in 1908，首次提出receptor（受体） 占领学说（occupation theory）： Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954（affinity，intrinsic a
9、ctivity） 速率学说（rate theory） 二态模型（two model theory）,二、受体的概念和特征,receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转导的功能蛋白，可触发后续的生理反应或药理作用。 配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质第一信使.内源性配体：递质，激素，自体活性物质。 结合位点（受点，binding site）,DRUG-RECEPTOR BONDS ionic bonds hydrogen bonds van der Waals forces covalent bonds,受体的特征：,1. 高敏感性（Sensitivity）：1pmol
10、-1nmol/L低浓度配体即可引起效应 受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) 2. 高特异性（Specificity） 化学结构相似一类R相似效应、光学异构体 3. 饱和性 （Saturability）: 与受体数量有限有关，竞争结合 4. 可逆性 （Reversible）：结合后可解离；可置换 5. 多样性（multiple variation）：receptor亚型,三、 受体与药物的相互作用,（二）受体药物反应动力学,（一） occupation theory （ spare receptors ）：药物受体结合-效应；效应强度与被占领受体数成正比；受体全占领出现最大效应。,K
11、D 解离常数 是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力， KD 越大，药物和受体的亲和力越小。 单位是摩尔 KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。 drug receptor亲和力(Affinity) 、内在活性（）effect 0 1,四、作用于受体的药物分类,（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。 1.完全激动剂（full agonist） = 100 morphine 2. 部分激动药 （Partial agonist） 0 100% pentazocine （二）拮抗药 （Antagonist） ：有
12、较强的亲和力而无内在活性（ = 0），能结合受体，但其本身不产生作用。 Atropine,1. 竞争性拮抗药（Competitive antagonist）,definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。 拮抗参数（ antagonist parameter ，pA2）：激动剂与拮抗剂合用时，2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。 pA2越大，拮抗作用越强 判断激动药的性质,2. 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antag
13、onist, Irreversible antagonist),definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。,机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体； 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,二态模型（two model theory）,五、受体类型 (receptor classes),（一）G 蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors ）,1，受体与GTP结合调节蛋白（G-蛋白）耦联，将配体信号通过G-蛋白传送到效应器蛋白（酶），产生效应。种类最多
14、。 2， 受体为单一肽链7次跨膜。 3， G-蛋白有20余种：兴奋型（Gs），激活AC；抑制型（Gi），抑制AC；磷脂酶C型（Gq），激活PLC等等,1, D1, H2受体(Gs), ,D2, M2受体(Gi)。 4，效应器蛋白（酶）：AC, PLC等。 主要通过产生第二信使，开放离子通道起作用。,（二）配体门控离子通道型受体 （ligandgated ion channel receptors）,单一肽链4次穿膜形成1 subunit 4-5个亚单位组成ion channel,N型乙酰胆碱受体 氨基丁酸（GABA）受体,（三）具酪氨酸激酶活性受体 （receptors with tyrosi
15、ne kinase activity）,细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,胰岛素和一些生长因子受体,胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子,（四）细胞内受体（intracellular receptors） 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体,（五）其他类型受体（others）,鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）：膜结合酶、胞浆 心钠肽（atrial natriuretic peptides）（）GC，GTPcGMPeffects,六、细胞内信号转导（Signal transduction in intracellular）,第一信使,第二信使（second messenger） 是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特有的生理功能或药理效应。,1,环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）,1, D1, H2受体激活-Gs 蛋白构型改变 -AC活化-cAMP升高-PKA激活-功能蛋白磷酸化-效应. ,D2, M2受体
