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1、药品风险管理与安全用药,广东省人民医院 广东省医学科学院 李桃,提纲,一、历年药害事件回顾 二、药品风险基本概念 三、药品风险的起因 四、药品风险管理概述 五、结语,一、历年药害事件回顾,千手观音21位演员中18人因药致聋,被称为20世纪最大的药物灾难！,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（一）、氨基比林与白细胞减少症 19221934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少
2、。在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（二）、二硝基酚、三苯乙醇与白内障 三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于20世纪50年代后期上市，临床上很快就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障，在美国有几十万人服用过此药，引起白内障的约千人。,二十
3、世纪发生在全世界的重大药害事件,（三）、磺胺酏引起严重的肾脏损害 1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（四）、氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病 氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多
4、人，死亡约500人。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（五）、孕激素与女婴外生殖器男性化畸形 黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（六）、己烯雌酚与少女阴道癌 少女患阴道癌的发病率非常低，但在19661969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超
5、过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,（七）、反应停事件 反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。,二十世纪发生在全世界的重大药害事件,大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊
6、娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,近十年我国十大药害事件,（一）、 “梅花K”事件 2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。经株洲市药检所抽样检验，检出非法添加的四环素成分，初步认定该“梅花K”系假药。湖南省药检所检测表明：由于厂家添加了过期的四环素，其含有的降解产物远远超过国家允许的安全范围，特别是差向脱水四环素，服用后引起肾小管性酸中毒，临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合症。株洲市“梅花K”中毒人数共达128人，至 20
7、01年9月17日，还有50多人仍未出院。,近十年我国十大药害事件,（二）、关木通事件 关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸肾病事件， 此事件首次被公开披露是在1993年的比利时。当地一些妇女因服含广防己的减肥丸后导致严重肾病。后经政府调查，发现大约 10 0 0 0名服该药的妇女中至少有 110人罹患了晚期肾衰竭，其中 6 6人进行了肾移植，部分病人还发现了尿道癌症；1999年英国又报道了2名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的事件。 龙胆泻肝丸原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。但在20世纪30年代，东北的关木通首次进
8、入关内，并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场。,近十年我国十大药害事件,由于龙胆泻肝丸的广泛使用，马兜铃酸肾病在中国悄悄地、快速地蔓延。国人并非没有注意到关木通的肾毒害作用，只是诸多研究、报道、文献和报告都没有引起当局的重视。2003年2月，新华社记者朱玉龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者！ 马兜铃酸肾病患者据新华社原来的报道：全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。,近十年我国十大药害事件,（三）、奥美定事件 1999年5月17日，“吉林富华”自主研发的新产品“奥美定”（其主要成分也
9、是聚丙烯酰胺水凝胶），获国家药监局批准，进入临床试用。2000年12月，奥美定正式取得国家局医疗器械注册证。奥美定被作为植入人体的软组织填充材料，广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。 但这种无色透明类似果冻状的胶态物质，具有侵入性、渗透性和流动性，注入后部分胶体物质会渗入胸肌内及腋窝，并且会不断地侵入乳房腺体组织，从而导致各种病变，甚至在重力作用下游走全身。,近十年我国十大药害事件,国家药品不良反应监测中心数据显示，2002年到2005年11月，共收到与注射用聚丙烯酰胺水凝胶有关的不良事件报告183份，其中隆乳161例。不良事件的表现包括：炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留
10、等。2006年4月国家评价中心的凝胶安全评价报告显示，在2002年至2006年2月底，国内学术期刊上公开发表的48篇研究文献表明，接受注射聚丙烯酰胺水凝胶隆胸的11360人中，有880例引起了并发症，发生率为7.75%。而聚丙烯酰胺水凝胶在体内存在降解的可能，一旦降解成单体丙烯酰胺，具有神经毒性、生殖毒性、致癌性等毒害，世界卫生组织已将这种物质列为可疑致癌物之一。,近十年我国十大药害事件,（四）、亮菌甲素注射液事件 2006年4月22日、23日，广州中山三院传染科二例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症状。29日和30日，又有病人连续出现该症状。5月2日，院方基本认定这起事件确实是亮菌甲素
11、注射液引起的。 经调查，齐二药生产的亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇是假冒的，将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇。假冒原料进厂后，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证。致使假冒辅料投入生产，制造出毒药“亮菌甲素注射液”并投入市场，最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。,近十年我国十大药害事件,（五）、鱼腥草注射剂事件 早在上世纪60年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市使用。该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗药性、
12、价格低廉等优点，被称作“中药抗生素”。,近十年我国十大药害事件,2003年8月，国家ADR监测中心通报了鱼腥草注射液的严重不良反应；此后，各地大量的关于鱼腥草注射液的不良反应被发现和报告，其中，有为数不少过敏性休克引起的死亡案例。2006年1至5月，全国鱼腥草注射液不良反应报告大幅增多，引起社会广泛关注。2006年6月1日，国家局印发关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告，决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂。 国家局叫停文件下发后，2006年6月5日随即启动了对7个鱼腥草类注射剂安全性的鉴定评价工作，并于9月1日形成综合鉴定意见。9月5日，国家局印发关于鱼腥草注射液等7个注射剂有
13、关处理决定的通知，有条件地恢复肌内注射用鱼腥草类注射剂的使用。,近十年我国十大药害事件,（六）、欣弗事件 2006年7月24日，青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司（以下简称“安徽华源”）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后，黑龙江、广西、浙江、山东等省区也分别报告发现类似病例。,近十年我国十大药害事件,8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是，“安徽华源“2006年6月至7月生产的“欣弗”注射液未按批准的
14、工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但“安徽华源”却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。,近十年我国十大药害事件,（七）、甲氨蝶呤事件 2007年7月6日,国家药品ADR监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应报告：一些白血病患儿使用 “上海华联”生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。8月，北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用
15、“上海华联”药品发生不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应监测中心。此时，发生不良事件的药品已涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。,近十年我国十大药害事件,9月14日，药监、卫生部门的联合专家组基本查明，华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。混入的长春新碱注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。危害后果：造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。,近
16、十年我国十大药害事件,（八）、博雅人免疫球蛋白事件 2008年5月28日，江西省食品药品监管局接到南昌大学第二附属医院报告，称5月22日至28日，先后有6名患者在使用标示为江西博雅生物制药公司（以下简称“江西博雅”）生产的静脉注射用人免疫球蛋白（PH4）(批号20070514、规格52.5g)后发生死亡。经该院分析，死亡的原因与使用该批号药品有一定关联性。 6月2日，经中检所对所抽取的医院、经营企业、生产企业的样品紧急检测，初步结果显示：部分样品存在异常。事件发生后，除南昌大学第二附属医院6例死亡病例外，江西省药品不良反应中心和国家药品不良反应中心都没有接到任何新的使用该药品的不良反应报告。 7月18日国务院新闻办召开的新闻发布会上，国家局新闻发言人颜江瑛再次表示，对出事批号的样品进行检验以后，发现有的样品确实存在质量问题，而且这个质量问题与死亡有直接的关系。,近十年我国十大药害事件,（九）、刺五加注射液事件 2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达
