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1、一、类似物,类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新药的设计方法。 先导物的来源和选择,第二章 药物设计原理和方法,目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导分子在基本生物学中的认识 主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等,1. 环类似物,将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物
2、的药理活性,先导物的二倍 为另一异构体的六倍,相当于胆碱伸展构象，活性强,2. 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体,烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。 环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。 环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响分子与相应受体的结合。,N-甲基、乙基、丙基，活性增强 N-正丁基，无活性,选择性的5-HT2受体激动剂,3. 立体异构体和几何异构体,一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。,抑酶活性： S-(-)-体是R-(+)-体的9.3倍，是消旋体的1
3、.3倍。抑菌活性S体强于R体8-128倍。,己烯雌酚E-型异构体的活性比Z-型异构体强10倍,反式(E-型),顺式(Z-型),4. 先导分子的碎片类似物,确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。,例：吗啡的结构简化,5. 改变原子间距,多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61。,6. 模仿药物,每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物） 省时省钱、不受专利权限制 开发新药的重要途径之一 优点：低成本、活性或生物利用度超过已上市药物,据统计，在1975-19
4、94年的20年间共上市的1061个新药中，“me too”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。,这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。 如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁 之后不出数年，一批“me-too药”纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。,从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属“me-too药”。 从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。 说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权
5、的前提下进行的专利边缘创新。,1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦 1996年汽巴-嘉基（诺华）即上市了缬沙坦 1997年史克-必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦， 美国家庭产品公司的tasosatan也完成了期临床，等待批准上市。,现在西方上市一个全新结构药物后3-4年，日本即可上市其“me-too”药。 如葛兰素1990年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂丹司琼 日本即于1994年上市其“me-too药”阿扎司琼 1996年又上市了另一个同类药ramosetron 瑞士山道士公司也于1994年上市了“me-too药”托派司琼 澳大利亚也于1998
6、年上市了多拉司琼,日本在“me-too药”的研究上已取得了巨大的成功。 以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。 德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从1989年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。,由于日本重视“me-too药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。 1984年上市新药数居世界第四，1985年仅次于美国居第二位，从1986-1995年，日
7、本每年上市新药数居世界首位。 从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。 “me-too药物”研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。,研究先导物性质：结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物 明确优化目的，确定修饰目标 不足针对性优化修饰,模仿优化前提,最小修饰原则：优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得 运用与先导物相关的生化知识 经济学评估（合成路线、合成原料） 非手性改造：去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。,模仿优化原则,两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪
8、药。 早在19世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少，药理效应增加的新药。 生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理 。,二、拼合原理,定义：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同地完成治疗过程。 利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属前药的范畴。,孪药的分类,同孪药：由两个相同药效结构单位或药效
9、基团结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。 异孪药：由两个不同药效结构单位或药效基团结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。,孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、聚合物链、芳环等。,结合形式,两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林1000倍。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内,结构对称的双-1,4-二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的10倍。,阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合,目的：降低毒副作用,目的： 避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降
10、血脂活性，延长作用时间。,烟酸-肌醇的拼合,目的： 从不同的环节增强杀菌活性,头孢噻肟-氟罗沙星的拼合,肼呔嗪-受体阻断剂的拼合,肼呔嗪与-受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药普齐地洛具有血管扩张和-受体阻断的双重作用。,NO-酮洛芬的拼合,非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。 根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生NO的部分（引入硝酸酯类NO供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和NO，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。,三、生物电子等排法,Irving Langmuir
11、(1919) Grimm(1925)s Hydride Displacement Law 电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团称为电子等排体。 一价电子等排体：H- X- -CH3 二价电子等排体：-S- -O- -CH2- 三价电子等排体：-N= -CH= -P=,生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。,分类： 经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体,Bioisosterism in Drug Discovery process,Target Identification and Validation,Lead Identifi
12、cation,Lead Optimization,Preclinical Developmet,Clinical Development,Bioisosterism,Eight Parameters,Which parameters are important?,Structural. If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural role in holding other functionalities in a particular geometry, then size, shape, and hydro
13、gen bonding will be important.,Which parameters are important?,2. Receptor interactions. If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme, then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.,Which parameters are important?,3. Pharmacokinetics. If
14、 the moiety replaced is necessary for absorption, transport, and excretion of the compound then lipophilicity, hydrophilicity, pKa, and hydrogen bonding will be important.,Which parameter is important?,4. Metabolism. If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism, then the chemi
15、cal reactivity will be important.,1. 经典的生物电子等排体,a. 一价电子等排体,b. 二价电子等排体,特点： 疏水性差别大，键角相似，空间排布类似,三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的变化。 虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变似乎有一定关系。,c. 三价电子等排体,2. 非经典的生物电子等排体,结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。,作用强三倍，持续时间长,四、前药原理,1.基本概念 1958年，Albert在描述需要经过生
16、物转化产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在1788年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。,随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技术日趋完善，人们利用Albert提出的前药概念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，简称前药。,目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题: -有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用； -有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛； -有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。,在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的
