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1、食管癌个体化放疗 Advance & Challenge,山东肿瘤医院 于金明 Shandong Ca Hospital Nanjing,治疗现状 Current Status,1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90. 2. Zheng R, et al. China Cancer 2012; 21(1):1-12.,中国肿瘤发病率占世界肿瘤发病率的比例,我国乳腺癌的治疗令人鼓舞,GLOBOCAN. 2012; 中国肿瘤登记年报. 2012,Poly-Targeted Therapy for EPC,放疗疗效取决于：1. 靶区
2、勾画 2. 射线施照 3. 放疗与其它治疗的联合,东西方食管癌治疗有明显差异 But As We Know That,中国食管癌的治疗原则不可以照搬美国治疗指南 国际指南缺乏包括中国的国际多中心大样本研究,东西方在流行病学 发病特征 临床疗效 治疗耐受等均不同,食管癌治疗方案选择 Tr Protocle of EPC in China,Conc. RT+ ChT RT+ChT+C225 RT Alone,Surgery Alone NAT ChT/RT+S S+AdJ-ChT & RT,Inoperable,Operable,J Clin Oncol 2006;24:181 中华肿瘤杂志 20
3、06;28:784,2006年美国临床肿瘤学年会做大会报告，Malcolm Moore教授（加拿大国立癌症研究院胃肠肿瘤分会主席）在The Oncology Report 评价: “该研究支持放射治疗可作为手术切除的有效替代手段”,手术并发症 吻合口瘘：1.4% 吻合口狭窄：25% 胃食管返流：40% 放疗并发症 III-IV级食管炎：9.0% III级肺炎：4.4%,完成269例食管癌精确放疗与手术随机分组临床研究 精确放疗组3年和5年生存率与手术组相近，并发症明显降低,食管癌精确放疗可以替代手术治疗,放疗与手术对照研究:ASCO 2006,术前化疗:尚存争议,RTOG 8911/INT13
4、3: Phase III 467 Pts with T1-2NxM0 SCC and adenoCA randomized to surgery alone vs. preop chemo3c PFsurgery. Pre-op chemo did not improve OS Meta-analysis (2007) : Eight randomized studies with 1,724 Pts evaluating chT+S vs. S alone. Pre-op Chemo improved survival in adenoCA, but not in SCC Esophagea
5、l Cancer Working Group (2008): Phase III 802 Pts with SCC & adeno randomized to surgery alone vs. pre-op chemo2c PFsurgery. Survival advantage was seen in both adeno(17 vs.24%) & SCC (18 vs.23%),术前放化疗：疗效获益 食管和胃食管交界癌总生存翻倍,Van P, et al. N Engl J Med 2012; 366:2074-2084. Roth BJ, et al. J Clin Oncol 20
6、12.,结论：对于潜在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，术前放化疗 显著延长生存期，不良事件率可接受,NTR-487,术后放化疗: 严格指证 SWOG 9008/INT-0116,Randomly assigned 556 Pts with resected adenoCA of the EGJ to surgery plus post-op ChT-RT or surgery alone Median OS in the surgery only group was 27 months, as compared with 36 months in the ChT-RT group The Ch
7、T-RT group had better 3-yr survival rates (50% vs 41%) and 3-yr relapse-free survival (RFS) rates (48% vs 31%) than the surgery only group Post-OP ChT-RT significantly improved OS and RFS for all Pts at high risk for recurrence of adenoCa of the EGJ,The results have established post-OP ChT-RT as a r
8、easonable option for Pts with EGJ adenoCA,Potential Benefit from Adjuvant RT for EPC,Disease free Patients (%),Pts with residual micmets sensitive to adjuvant Tr,Patients with residual micromets resistant to adjuvant RT,Patients cured with surgical therapy and they dont need RT,years,我们要办法将需要辅助放疗的患者
9、筛选出来-Personalized,勾画靶区,Targeting,RT Field Margins,Physical or biological necessary margin,Certainty of Gross Anatomy,放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发,Target Underestimates,Target Overestimates,至今尚无标准可循,靶区勾画,GTV：包括原发食管肿瘤和转移淋巴结 CTV：包括亚临床病灶，头脚方向外放 美国MD Anderson GTV外放5cm，不缩野 日本食管协会外放4cm至40-46Gy缩至2cm 中国外放3-5cm至40
10、-46Gy缩至2cm PTV：在CTV基础上外扩8mm,食管癌靶区定义 Target Definition of EPC,多中心灶肿瘤,食管癌临床靶区范围-CTV,直接侵犯,主瘤灶,粘膜内侵犯,壁内肌间转移,脉管侵犯,粘膜层,粘膜肌层,肌 层,粘膜下层,食管癌CTV的直接浸润研究 CTV-Direct Invision,Direct Invasion,Primary Tumor,淋巴管内瘤栓,正常组织,正常组织,重度不典型增生,Intramural metastasis 壁内肌间转移,我们研究:覆盖95%CTV时头端和胃端分别外扩4.0cm & 4.5cm,食管癌CTV Margin应外放多少
11、,男性67岁,PET-CT:SUV-max=19.7 病理为中分化鳞,最大镜下浸润范围 9.5mm,PET用于CTV个体化勾画研究 Prospective Study of CTV by FDG-PET,Primary Tumor,Microscopic Extension,患者Mix-Ext平均值为2.93cm(0.2-8.20cm) Mix-Ext和SUVmax具有相关趋势(P=0.136) T分期和SUVmax具有显著相关性(P0.01),Button等对145 例根治性化放疗病人行回顾分析 在EUS/CT确定的GTVP上下方向各外放2cm, 管周外放 1 cm不行淋巴引流区预防照射,
12、DT: 50Gy/25次/5周 治疗后观察结果显示96%的局部失败发生在照射野内 Gao等对鳞癌CTVp的病理对照研究，尽管未注明 各次级肿瘤的发生情况，他们的结论为包括食管 鳞癌94%的亚临床病灶需要30mm 研究提示较小外放范围并不会增加局部失败风险,CTV设置与临床实践 CTV Margin in Clinical Practice,CTV勾画共识与展望 Consensus & Prospect for CTV,应尽可能覆盖全部亚临床灶。不能因个别次级肿瘤距主瘤较远行全食管或全纵隔照射；也不能因次级肿瘤距主瘤较近过度缩小外照射边界 可采用较精准的办法PET-CT、腔内超声等先进的影像手段
13、对亚临床病灶进行检测与预判 根据食管癌病理类型、分化程度、肿瘤长度及浸润深度和淋巴结状态等进行个体化CTV勾画,以病理长度为金标准，确定了不同影像学技术勾画靶区的标准和参数 以分子影像监测放疗过程中肿瘤增殖动态变化，指导个体化勾画靶区,J Nucl Med 2006;47:1255 J Nucl Med 2007;48:1251 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:136 J Nucl Med 2010;51:528 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:1235,X线,CT,PET,内镜,病理,多影像技术确定食管癌靶区
14、勾画的标准,约翰霍普金斯大学Wahl教授 (美国核医学会前主席)撰文评价: “该研究采用的PET图像最接近食管癌病理靶区，比解剖影像更准确” -Seminars In Nuclear Medicine 2009,封面论文,18F-FLT PET能监测食管癌放疗过程中肿瘤的动态增殖变化，更好区分炎症和肿瘤并能检测食管癌放疗过程中的再增殖克隆源细胞，指导食管癌个体化的生物学靶区勾画。,比较PET Vs CT技术勾画靶区,14例病人的251枚淋巴结分析结果,FLT VS FDG诊断纵隔LN转移,TP:真阳性; TN:真阴性；FP: 假阳性; FN: 假阴性; NPV:阴性预测; PPV:阳性预测,精
15、确施照 Accurate RT,放疗技术及临床优点,Precise but not accurate,Precise and accurate,IMRT,IGRT,精确优化物理剂量分布,准确控制剂量分布位置,PTV,CBCT用于食管癌PTV验证,椎体标志 验证靶区,7野静态调强(IMRT),单弧旋转调强 （RA1）,双弧旋转调强（RA2）,双肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均优于RA1，而IMRT与RA2无差异 V5: RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之间无差异,食管癌容积调强和常规调强比较 Yin Y, J Appl Clin Med Phys. 2
16、011,12: 3343,RTOG 9405; Minsky, JCO, 2002,40%,31%,52%,56%,食管癌剂量研究: Less is more,分子影像 引导放疗,A,B,C,(A) 放疗后18F-FDG PET 示原发食管肿瘤部位高代谢 (B) 放疗后18F-FLT PET 示原发食管肿瘤部位和椎体无代谢 (C) 食道镜活检18F-FDG PET高代谢区域，病理提示为炎症改变,与18F-FDG PET相比, 18F-FLT PET可以更好的区别放疗后的肿瘤与炎症,连续18F-FLT-PET/CT检测食管鳞癌放疗过 程中增殖和预测同步放化疗临床疗效研究,应用ROC曲线分析放疗剂量达10Gy: 蓝点曲线, AUR=0.943, p=0.001和20Gy:实线 绿线,
