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1、第五讲 机体对毒性中药的作用毒动学,Effect of Organism on Toxicants -Toxicokinetics,概念： 机体对中药或其成分的处置：吸收、分布、代谢、排泄四个过程(ADME过程) 生物转化(biotransformation)：中药的代谢变化过程。 消除(elimination)：中药或其成分的代谢和排泄的合称。 毒物动力学：研究机体对中药或其成分的作用和靶器官中中药或其成分或其活性代谢物的量。,意义： 中药对机体的作用取决于：一是中药固有毒性和接触量；二是中药或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间(ADME)。 (1) 中药和活性代谢物浓度-时间关系、血和
2、组织中的数量。 用来确定与毒效应发生有关的靶器官或组织的暴露谱。评估测试对人类的毒效应。物种定量差异,(2)为其他毒性研究选择适当的剂量水平提供数据。 (3)有助于阐明两种或两种以上中药(或中药成分)联合毒作用机制(ADME过程交互作用) (4)通过改变ADME过程，预防和治疗中药中毒。 结果描述：体内浓度随时间变化的规律 数学方程 动力学参数,第一节 生物膜和生物转运 生物膜是一些中药或其成分作用的毒作用靶，膜毒理学研究中药对膜的毒作用及其机理。 第二节 吸收 首关消除、生物利用度 一、胃肠道吸收：转运系统、PH、酶 二、经呼吸道吸收： 三、经皮肤吸收：阴囊腹部额部手掌足底 四、其他途径吸收
3、：腹腔注射经门脉循环吸收,第三节 分布 一、分布的毒理学意义 了解靶器官和储存库 二、中药或其成分在组织中的贮存 中药或其成分的蓄积部位可被认为是贮存库。 有蓄积的中药可有很长的生物半衰期。 贮存具有两重意义： 一是对急性毒性有保护作用 二是作为血液中游离型中药的来源，具有潜在的危害。,1、血浆蛋白作为贮存为 延缓消除，延长毒作用， 暂时，竞争 2、肝、肾作为贮存库 一些特殊结合蛋白 如：肝配体蛋白 有机酸 金属硫蛋白 镉、铅、汞等 单次染毒30min后，肝铅浓度为血中50倍,3、脂肪组织作为贮存库 脂溶性物质：有机氯农药、二噁英 4、骨骼组织作为贮存库 特殊亲和力：氟离子 羟基磷灰石晶格基质
4、中OH- 氟骨症 铅 钙 无毒性 锶 钙 骨肉瘤,三、特殊屏障 血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等 第四节 排泄,第五节 毒物动力学,意义： 毒理学研究设计(剂量、染毒途径) 通过对暴露、时间依赖的靶器官剂量与毒作用关系的研究，解释作用机理 确定有关剂量、分布、代谢和消除参数，用以对人的危险性进行评价,一、经典的毒物动力学 (一)时量曲线 非静脉注射时量曲线三期： 潜伏期：吸收和分布过程 持续期：维持有害效应，吸收和消除速率 残留期：未完全消除，消除速率，贮存，易蓄积,图 非静脉染毒的时量曲线,(二)、毒物动力学参数及概念 消除半衰期 曲线下面积 表观分布容积 消除速率常数 清除率 生物利用度 吸
5、收速率常数 房室概念,(三)、中药或其成分消除动力学 一级、零级 (四)一室和二室开放模型 (五)非线性动力学 (六)多次染毒的时量曲线,二、生理毒物动力学模型 (physiologycally based toxicokinetics，PBTK) 经典房室模型：依据动力学特点划分，缺乏实际的解剖和生理学意义，无法描述各组织器官内中药或其成分的浓度与时间变化规律。 PBTK优点：能提供中药在各组织或器官中的时间分布过程；能估计生理参数改变对毒物组织浓度的作用；通过对动物生命周期的等比例缩放，用相同模型可预测毒物在不同物种动物体内的动力学过程；适用于复杂的染毒方式及代谢、结合这样的饱和动力学过程
6、。,第六节 机体对毒物的作用 -生物转化,-Biotransformation,一、生物转化的意义 生物转化：中药或其成分在体内经酶或非酶促反应引起化学结构改变的过程。 中药经生物转化，化学性质发生改变，毒性降低或增加。毒效是否发生取决于活化与解毒之间代谢途径的相对平衡。 两个研究角度：生物体，参与代谢的酶，作用机制、变异和影响因素；中药，代谢途径和产物。,(一)代谢解毒与代谢活化 中药或其成分经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物(metabolite)，这一过程称为代谢解毒(metabolic detoxication)。 多数中药或其成分代谢后毒性降低 中药或其成分经过生物转化后，毒性明
7、显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化(metabolic activation)或生物活化(bioactiVation)。 如对硫磷可在体内代谢为毒性更大的对氧磷 氯乙烯、苯并(a)芘等本身不致癌，但代谢物具有致癌作用。,活性中间产物(reactive intermediate) 代谢活化产物多数不够稳定，仅在短时间内存在 有4类：亲电子剂、自由基、 亲核剂、氧化还原反应物(少见) 如自由基：是化合物中的共价键发生均裂后形成的含奇数电子的原子、分子或离子。 如四氯化碳、醌等均可经代谢形成自由基,终毒物(ultimate toxicant)：是指中药或其成分可直接与内源性
8、靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。 终毒物是中药或其成分引起毒作用的关键。 终毒物的三种情形： 1、本身是终毒物：如强酸、尼古丁等 2、本身无毒，代谢增毒，转为终毒物 3、中药或其成分经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发、脂质过氧化物大量蓄积。,代谢解毒： 中药(毒性) 中间产物(低毒或无毒) 产物(无毒性) 代谢活化 中药(无毒性) 中间产物(毒性) 产物(无毒性) 伴随代谢所发生的中药或其成分活性的变化是毒理学研究中最关键的问题之一 对于某些中药，解毒代谢可与活化代谢竞争,(二)中药或其成分溶解度的变化 大多数毒物具有较好的脂溶性，如无转化，排泄缓慢，易蓄积中毒。 相反
9、应：被催化底物暴露或获得一些功能基团，如-OH、-COOH、-NH2等， -增加水溶性，易于相反应 相反应：内源性辅助因子与功能基团形成结合物。多数水溶性增加，排泄加速。 -甲基化和乙酰化结合可使产物水溶性降低,二、中药或其成分生物转化的要点 1、代谢可涉及连续的步骤 可接一种或几种，可循环或可逆 2、很多中药可有多种代谢途径，产生多种活性不同的产物 途径之间、代谢解毒和代谢活化之间的平衡和竞争对中药的毒性有重要意义 3、中药的代谢可解毒，也可活化，可需要几个组织配合或转运 4、某些中药的代谢过程中自身并不转变为活性产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的自由基等。 5、机体对中药的代谢能力是
10、有限的。代谢的饱和或代谢速率的改变可影响代谢物在组织中的浓度及中药原型和代谢产物的半衰期。,三、毒物代谢酶的基本选择性和分布 1、底物特异性广泛(内源与外源性) 2、要体内持续表达的酶为结构酶；中药或其成分刺激产生的为诱导酶。 3、一些酶具有多态性，结构和活性不同。 4、有些手性中药的转化具有立体选择性。 5、毒物代谢主要在肝脏中进行。但转化酶分布于全身组织。,四、相反应,(一)氧化作用(oxidation) 如：细胞色素P-450系统(cytochrome P450 enzyme system) (二)还原反应(reduction) 主要是细胞色素P450和黄素蛋白酶 肠道菌群还原酶活性高
11、某些重金属、醛、酮、二硫化物、N-氧化物、亚砜、烯烃、卤代烃和含有硝基、偶氮基和羰基的中药在体内发生还原反应 (三)水解反应(hydrolysis) 酯酶、酰胺酶、肽酶、环氧化物水化酶 广泛存在于血浆、肝、肾、肠和神经组织,五、相反应,主要在肝脏进行，其次在肾，也可在肺、肠、脾、脑等组织中进行 反应速度通常比相快 多数产物水溶性增强，易于排出体外，同时，活性或毒性降低或消失 有例外：2-乙酰氨基芴(2-AAF)经N-羟化后，通过与硫酸、葡萄糖醛酸结合或乙酰化转变为亲电子终致癌物。 葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化、乙酰化、氨基酸结合,六、影响生物转化的因素,包括：遗传因素和环境因素 (一)、代谢酶的遗传多态性 遗传多态性(genetic polymorphism)是指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。 (二)代谢酶的诱导 诱导(合成增加并伴有活力增强) 酶的诱导主要发生在肝脏，也可发生于其它组织 诱导成功，需重复染毒 主要诱导剂：巴比妥类多环芳烃类 醇和酮类甾体类氯贝特(安妥明)类,(三)代谢酶的抑制 1、竞争性抑制：如甲醇中毒用乙醇治疗 2、非竞争性抑制 1)不可逆结合 2)破坏酶：四氯化碳、氯乙烯 3)减少酶的合成：铅抑制血红素合成酶 4)变构作用：CO与CYP450结合 5)缺乏辅因子：马来酸乙二酯耗竭GSH，抑制GST结合代谢,
