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1、,局部麻醉药,组胺H1受体拮抗剂,肾上腺素受体激动剂,抗胆碱药,拟胆碱药,第五章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,1,反射弧,2,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传入神经：局部麻醉药,传出神经：本章主要内容,神经系统药物概述,3,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NE),乙酰胆碱(ACh),递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,4,传出神经,第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs,
2、5,6,拟胆碱药简介,乙酰胆碱的生物合成途径: 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,7,乙酰胆碱受体,M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较为敏感，属于G蛋白偶联受体。 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道受体。,毒蕈碱 muscarine,烟碱 nicotine,8,9,传出神经,NE,N2,N1,M,N1,乙酰胆碱受体,一、胆碱受体激动剂,临床使用的是M受体激动剂 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 生物
3、碱类 植物来源的生物碱及合成类似物 拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓解帕金森症。,10,胆碱酯类M受体激动剂,11,为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用，无临床实用价值。,乙酰胆碱,12,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,13,选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的
4、选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,氯贝胆碱,14,生物碱类M受体激动剂,15,毛果芸香碱,叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。,16,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病,17,二、乙酰胆碱酯酶抑
5、制剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,18,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化胆碱酯酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,19,AChE催化ACh水解机制,20,AChE催化ACh水解机制,可逆性AChE抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季
6、铵类：溴新斯的明,21,溴新斯的明的发现,22,溴新斯的明,溴化3-(二甲氨基)甲酰氧基-N, N, N-三甲基苯铵 可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,23,溴新斯的明结构特点,化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子 芳环 氨基甲酸酯 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-,24,溴新斯的明与AChE的相互作用过程,由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。,25,溴新斯的明合成路线,26,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Dr
7、ugs,27,一、M受体拮抗剂,可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,28,颠茄生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,29,椅式构象,船式构象,托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。 托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C
8、1、C3 和C5，由于内消旋也无旋光性。,30,托品Tropine的立体化学,天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,31,阿托品 Atropine,阿托品的药理作用和临床应用,具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科
9、用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 毒副作用：中枢兴奋性。,32,阿托品的理化性质和鉴别反应,理化性质： 阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。 碱性条件下易水解，药用硫酸盐。 鉴别反应： Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应；加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,33,阿托品的半合成类似物,甲溴阿托品,后马托品,季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统,短时作用药， 用于眼科散瞳,34,异丙托溴铵
10、,茄科生物碱类的中枢作用,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。,35,合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂结构通式,阿托品,36,D,C,B,A,A,B,C,D,合成M受体拮抗剂的构效关系,R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
11、。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵,37,R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,丙环定,38,苯海索,合成M受体拮抗剂的构效关系,X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类,39,合成M受体拮抗剂的构效关系,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取
12、代基也可形成杂环。 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,40,合成M受体拮抗剂的构效关系,溴丙胺太林,季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,41,二、N受体拮抗剂,42,传出神经,NE,N2,N1,M,N1,根据受体亚型分类N1/N2,神经节N1阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉接头N2阻断剂 与骨
13、骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,43,44,神经肌肉阻断剂-去极化型,去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 不易被AChE破坏，作用类似过量ACh长时间作用于受体。不可给予抗胆碱酯酶药逆转。,45,氯琥珀胆碱,十烃季铵,软药设计,非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛
14、，因此又称为竞争性肌松药。 可给予抗胆碱酯酶药逆转。终板膜处乙酰胆碱水平升高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用中容易控制，比较安全。,46,神经肌肉阻断剂-非去极化型,非去极化N2受体拮抗剂,四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺酸阿曲库铵 设计原理：软药设计 含有双季铵，氮原子位有吸电子基，可发生非酶性Hofmann消除反应； 含有双酯，易被酯酶催化水解。,47,非去极化N2受体拮抗剂,甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,48,第三节 肾上腺素受体激动剂 Adrenergic Receptor Agonists,49,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NE),乙酰胆碱(ACh),递质(transmitter)
15、 当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,50,传出神经,肾上腺素的生物合成途径,由酪氨酸羟化酶将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。 之后在多巴胺-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。 在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。 酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。,51,肾上腺素能受体简介,肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。 肾上腺素能效应都以，受体为中介。 受体 1 (1A，1B，1D) 2 ( 2A，2B，2C) 受体 1， 2， 3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。,52,53,直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。 间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。,54,-苯乙胺衍生物,拟肾上腺素药物,代表性拟肾上腺素药物,R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素 -OH
