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1、,硝酸酯类药物在冠心病中的应用,报 告 提 纲,硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势,硝酸酯类药物的药理学特性简介,1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan
2、128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,血管腔,内皮细胞,平滑肌 细胞,硝酸盐,硝
3、酸盐,各种肽类,可溶性 鸟苷酸环化酶,硝普钠,乙酰 胆碱,组胺,5-羟色胺,代谢物,聚集的血小板,Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）,硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应,中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉
4、输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血流的重新分布: 改善缺血区灌注,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管
5、内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,IS
6、DN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60
7、 -120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛,临床治疗的着眼点,Immediate goal: 急性期治疗 Longer-term goal: 长期治疗,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g
8、/min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min； - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口
9、服药过渡,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： -
10、最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） - SBP100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯治疗可否改善心梗预后,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
11、,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周,77000例,ISIS-4选择依姆多作为初始硝酸酯类用药 选择依姆多反映了其在治疗心绞痛中具有独特的治疗益处,依姆多与国际心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4),(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4 - 一项评价3种治疗的强效试验,超过58,000例患者入选 30个国家的1100个研究中心 观察5周的总死亡率、再梗等事件 2 x 2 x 2析因设计，对于下列
12、因素随机分析： - 口服单硝酸酯类(依姆多) - 血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利) - 静脉注射镁剂,(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4：评估3种治疗的析因设计,初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第1小时)后立即开始 单硝酸酯或安慰剂： - 依姆多初始用量30 mg - 10-12 小时 30 mg - 60 mg 1次/天，连用4周 卡托普利或安慰剂 - 初始用量6.25 mg ，2小时加至12.5 mg - 10-12小时加至25 mg - 50 mg 2次/天，连用4周 镁剂或开放对照： - 硫酸镁 8mmol 静推15min - 继以72mmol，静脉内给药，24
13、小时以上,(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4：依姆多35天患者死亡率轻度降低， 但无显著差异,天 随机化后的时间,安慰剂,依姆多,患者死亡数,2000,2500,7,14,21,28,35,1500,1000,500,0,(ISIS-4 Lancet 1995),ns,依姆多早期治疗的显著益处,死亡时间 依姆多 安慰剂 O-E 方差 依姆多 安慰剂 较好 较好 0天 220 (0.80%) 240 (0.88%) -9.9 114.0 1天 255 (0.93%) 353 (1.29%) -48.8 150.3 2-7天 770 (2.81%) 771 (2.81%) -0
14、.1 374.4 8-35天 668 (2.44%) 617 (2.25%) 25.9 313.7 总死亡率 0-35天 1913 (6.98%) 1981(7.22%) -32.9 904.4,各随访时间段的死亡数或患者数 优势比和99% Cl （总体的95% CI）,3.6% SD 3.3 比数减少 ns,(ISIS-4 Lancet 1995),Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence
15、many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited, Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing isch
