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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs),解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。,第一节 解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG ）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。,发热也有其他因素，主要是
2、细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛（钝痛）起作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。 本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。,水杨酸类 乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取获得，1860年合成，1875年应用于临床。1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。,当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsal
3、icylate), 贝诺酯(Benorilate)等。,结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h), 刺激性小，已收入多国药典。,aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。,阿司匹林易水解, 受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。,Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂
4、质检查的方法。,阿司匹林的合成,本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)；,乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003%,原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。 另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。,2. 苯胺类 对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用,为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),
5、 曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。,合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。,与三氯化铁呈色，药典规定应检查对氨基酚,第二节 非甾体抗炎药 ( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents) 炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎
6、、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。,1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。,3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。,羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。
7、,-酮保泰松(-ketophenylbutazone),构效关系: 活性与4位H的酸性关系密切。 Metab.: 主要是氧化(苯环和侧链)和结合反应。,2. 吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。,基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物(350)来对抗5-HT，从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PG的生物合成。,后发现了系列衍生物，包括舒林酸等, 后者系前体药物(亚砜代谢成硫醚)，已收入多国药典。,吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。,
8、3. 芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加, 异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。,后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。,布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。,Metab. of Ibuprofen 代谢迅速，主要发生在异丙
9、基的氧化 allyl 3 2 1,相继的布洛芬系列。如： 非洛布洛芬(Fenoprofen), 氟比洛芬(Flubiprofen)， 酮洛芬(Ketoprofen), 萘普生(Naproxen)。,是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。 6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。,Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。
10、在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。 6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。 代谢见P197，还原，脱甲基氧化自学。,SAR: a. 都有一个羧基或相当于羧基的结构； b. 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 若碳链延长，作用下降； c. 羧基的a-位引入甲基，限制了单键的 旋转，使其构象更适合与受体作用,活性增强;,d. 芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F, -Cl等吸电子基也有利于活性。,4. 邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 主要有双氯芬酸钠，代
11、谢以羟基衍生物为主。,合成方法也比较简单。,相似的化合物还有甲芬那酸 (Mefenamic acid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenaminc acid ），氟芬那酸，flufenamic acid ），此外亦有甲氯芬那酸 (Meclofenamic Acid) （P192）。本教材将其分为另一类。,5. 昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。,Synthesis of oxicams,略,解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。,非甾体抗炎
12、药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。,掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。,前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。,研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。NSAIDs,临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢，致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血。,
