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1、科研设计,湘雅二医院代谢内分泌研究所 邓小戈,什么是科研,什么是科研设计,科研设计三要素,科研设计的创新性与先进性,临床科研设计,实验设计四原则,对照（Control） 随机化（Randomization） 重复（Replication） 盲法（blind method）,临床常用研究类型,样本量,数据处理,统计方法的选择,临床常用研究类型,主要有两大类 Observational: 观察性研究 观察的是 对象 Experimental:实验性研究 看的是 干预 效果,观察性研究,Case Series 病例报告 Case-Control 病例-对照研究 Cross Sectional 横断面
2、调查 Cohort 队列研究,观察性研究,病例报告 他们是谁? 作者描述一小部分患者所有的特殊情况 特征: 最简单的设计 描述性 引出假说并为进一步研究(Case-Control, Cross-Sectional or Cohort study)铺路 通常涉及的时间段不长 一般没有对照,病例报告,观察性研究,病例-对照研究 回顾性 回答: “已经发生什么?” 需要对照组 与病例报告难区别(都是事后) 如果目的是描述现象,而描述就是目的的话病例报告,病例-对照研究,病例-对照研究: 回顾性研究,例如: 吸烟与肺癌的关系 肺癌患者一组,没有肺癌的另外一组,即对照组 研究者通过比较两组各自吸烟的情况
3、(回顾性设计)来了解吸烟与肺癌的关联,观察性研究,Cross Sectional 横断面调查 有关调查、流行病学或者患病率的研究 他们是谁? 在同一时间收集一群观察对象的资料进行分析 回答: “现在正在发生什么?” 短时间,横断面调查,可能用到横断面调查的研究: 诊断或者分类某种疾病 用不同方法做同一件事情的评价 即:了解组织学切片与MRI检查血管的关系 建立正常值 即:用正常人建立实验室正常值 调查 可采用预存的有效调查 了解人们是怎么想的 有时会随访,观察性研究,Cohort 队列研究 回答: “将发生什么?” 前瞻性 即:对某大量人群实施长达20年的某种病的观察Framingham st
4、udy of cardiovascular disease: Started in 1948, 6000 citizens participated, followed for 20 years (study in 1970 by Gordon and Kannel) 可能用于: 典型的队列研究 结果评价 (病患: 费用, 功能, 满意度, 生活质量, ) 病史队列研究/某种因素的回顾性队列研究:依靠的是前瞻性记录数据(如果正确) 虽然资料是回顾性的但设计时间是前瞻的,队列研究,队列研究: 纵向研究,队列研究的共同特点就是追踪观察患者是从介入开始到出现终点结果为止. 而资料的收集可以是前瞻性的
5、也可以是回顾性的.,Lancet 2002; 359: 341-45,队列研究与病例-对照研究统称 “纵向研究”,时间概念,观察性研究,病例报告,病例-对照,横断面调查,队列研究,纵向研究,实验性研究,某因素的临床研究 (包括人类) 容易识别 (一般看摘要就知道) 主要两大类: 有对照研究 无对照研究,实验性研究,有对照研究 比较药物与安慰剂、或者某种操作方法与标准方法间的异同 非常有说服力,实验性研究 有对照,独立的同期对照 双或单盲 最好随机 同一时间点 包括: RCT: 所有研究设计的精髓 为结论提供最有力的证据 结果是干预引起的最佳保证 Nonrandomized trials: 非随
6、机设计 存在偏依,自身对照 个体有偏依 可交叉研究 (之间采用洗脱期) 外部对照(历史对照) 采用其他研究者的数据作对照 也可用病史对照: 前提是病没好,随机对照(RCT)试验 Randomized Controlled Studies,双盲方法,实验性研究,无对照研究 研究者对新药或者操作方法有经验但之前没有与别人的比较过 多用于操作方法比较而非药物的研究,实验性研究,对照研究,无对照研究,自身对照,独立同期 对照,外部对照,RCT,非随机,综述 & Meta-分析,研究金字塔,Best,Worst,临床研究分类图,Lancet 2002; 359: 57-61,研究设计的时间方向,Lanc
7、et 2002; 359: 57-61,研究设计的利弊,随机对照临床试验(RCT),利: RCT 金标准或参考基准 弊: 贵 耗时,随机对照临床试验(RCT),适用RCT解决的临床问题 对某一疾病，研究药物在效果上是否优于安慰剂或另一种药物(对照药)？ 新的手术方法是否优于传统方法？ 改变生活习惯是否会影响病人血压水平？,RCT的优点,在选定的病人组群中，可严格评价单一变量的效果 前瞻性设计 应用假设推导进行推理 消除偏倚：比较基线指标相同的两个组 可作荟萃分析和系统性评价 RCT被认为是临床科研的“金标准”,RCT的缺点,耗费又耗时：无法完成、样本量不足、研究时间太短 多数由研究机构或药厂(
8、公司)资助，难免不会影响公正 常使用“替代终点” 可出现“潜在的偏倚” 随机化不完善 未对所有合格病人进行随机化分配 未避免资料评价人员知道病人随机情况 其他 排除标准的偏倚 入选标准的偏倚,不适合进行RCT,预后研究 适于纵向队列研究 筛查研究 适于横断面研究 “保健质量”研究：尚未确定“成功”标准，适于定性研究方法,队列研究,利: 便于找病因、病程或危险因素 弊: 不能确证因果关系 时间长则贵 受病人失访、迁徙影响,队列研究,选择2组，暴露于某种特定物质(药物、疫苗、环境致病物等)不同的人群，随访，观察每组发生特定疾病结局或人数。 研究对象为可能发病或不发病者。 关注的是病因，而非疾病治疗
9、,适合用队列研究的临床问题,吸烟导致肺癌吗？ 高血压随着时间推移会变好吗？ 避孕药导致“乳腺癌”吗？ 早产儿在以后的生长发育和学习成绩上情况如何？,病例-对照研究,利: 最快 便宜 适合研究少见病及长程病 适合研究新假说 研究时间因素 弊: 偏依大 不易找到合适的对照,病例-对照研究,确定有某种特定疾病的病人并与对照组进行匹配，收集其暴露于某种可疑致病因子的资料。 关注的是病因而非疾病治疗。 对于罕见病的研究可能是唯一选择。,横断面调查,利: 最好: 判断疾病的病程 患病率 评价诊断标准 较快和较便宜 弊 反映的只是某个时间点,横断面调查,对某一研究对象中的代表性样本(或病人)进行访问、检查或
10、研究以获得对某一特定临床问题的答案。 资料在单一时间点收集，但可回顾性追溯过去有关健康方面的经历。,病例报告,利: 易写 偶尔对原因的搜寻很有用 弊: 患者的选择上偏依大 只能诠释假说而不能形成结论,病例报告,以故事方式描述单一患者病史。可综合形成病例系列，以描述一个以上患有某一特殊情况患者的病史，阐述此种情况的某个方面、治疗情况或对治疗之不良反应。,病例报告之优点,可以传递大量在临床试验中或调查中可能丢失的信息 易被普通医师或大众理解 易于完成(数天内),课堂练习,研究设计的类型是哪种?,Exercise #1,隐孢子虫病是水源性肠道疾病。在2003年还找不到已发表的成人患该病之危险因素的报
11、道。本研究从卫生系统的资料中选出患者，再从电话本上随机选出与之年龄匹配的对照组。用电话了解两组人群各自之前的接触史。,研究设计的类型是哪种?,胃肠诊断和滥用史对健康状态的影响,背景和目的: 用标化诊断（功能对器官）评估健康状态、以及观察滥用史对其影响的研究尚未见报道。本研究将评估来自三级保健胃肠学临床部、用胃肠诊断之患者的健康状态和滥用史，评估预期的诊断效果和滥用史对健康状态的影响。 方法：标化测量（用诊断来测评）患者的性和躯体滥用史等六项指标，并采用协方差分析来明确诊断类型和滥用史对健康测量的贡献大小。,研究设计的类型是哪种?,催眠疗法对功能性消化不良的长期改善效应.,背景和目的: 我们已经
12、证实，催眠疗法对改善肠应激综合征、以及生活质量方面有明显的作用。本研究的目的是评估催眠疗法对功能性消化不良的改善作用。 方法: 126名功能性消化不良的患者，随机分成催眠疗法，支持治疗加安慰剂，或者药物治疗三组，接受为期16周的观察。之后，在16周和56周，分别统计症状改善的人数。 56周后，催眠疗法组有26人、支持治疗加安慰剂组有24人、药物治疗组有29人完成了本项研究。生活质量评定作为第二终点。,研究设计的类型是哪种?,止痛剂对腹痛待查诊断的影响,背景: 急性腹痛待查患者使用止痛剂是否安全，一直是有争议的。本综述将评估有关方面的研究。 方法:搜寻2002年4月的Medline。关键词“止痛
13、”，“腹痛”，“急腹痛”，“吗啡”。有关止痛剂之临床研究的全部论文和其对诊断或体格检查影响的所有文献都被采用。,样本量,一般慢性疾病计数资料要100300例，如是多指标的计量资料（分组），每组需3050例。 新药（中药）临床研究，不少于300例。 公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究5-10例。特殊情况下，个案报告也有价值。 危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般计数资料每组3050例，计量资料每组1030例 。 避孕药物要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期。,数据处理,数据转换,非正态数据的变量转换 大多数的统计学方法是建立在数据正态分布的基础上的，若数据不符合正态分布
14、，则不能够应用参数检验(parametric test)，只能应用非参数检验(non-parametric test)，而非参数的方法不是对原始数据的检验，如秩和检验就是非参数检验方法之一，它是对原始数据的秩次(rank)进行检验，这样可能损失数据信息，降低检验效率。,“条件”检验：在对数值变量进行分析前，需先根据统计分析方法/统计分析公式的限制性对数据进行“条件”检验。如正态性检验和方差齐性检验等。很多统计学软件具有方便的正态性检验、方差齐性检验功能如SPSS软件等 变量变换：若经过检验数据不符合使用条件，就需要进行数据的变量变换。变换后符合条件就可以应用参数检验的方法，否则，只能用非参数检
15、验的方法。 数据变量转换的方法很多，可以根据数据的分布特征，选择合适的数据转换方法。常用的方法有对数变换，平方根变换或倒数变换等。,分类变量转换成哑变量 若分类变量是二分类尺度及顺序尺度，则可直接应用其原有的数量化数值，但对于名义尺度因为各类别间没有顺序关系，在进行不同分析（包括多元分析、logistic回归、Cox回归等）时，不能使用原始的计算机录入数值，必经进行变量转换。即将该变量转换成（水平数-1）个哑变量，再将这些新转换的变量放入多因素模型中。,统计方法,不同研究设计和数据类型分析方法选择,t检验的应用条件,两组数据的比较 样本量比较小（n50）； 样本来自正态总体； 两样本总体方差齐
16、同； 当两样本方差不齐时可以采用t检验，变量变换，或者秩和检验。,u检验,两组数据的比较 样本量足够大（n50） 样本来自正态总体 两样本总体方差齐同 当两样本方差不齐时可以采用t检验，变量变换，或者秩和检验。,方差分析的应用条件,两组以上数据的比较 各样本是相互独立的随机样本； 各样本要来自正态总体； 要求各个样本的总体方差齐同。,多个样本均数间的两两比较,NewmanKeuls检验，亦称StudentNewmanKeuls（SNK）检验，简称q检验。 最小显著性差距(LSD)t检验。,统计工作的步骤,第一步设计(design)： 第二步收集资料(collection of data)： 第三步整理资料(sorting data)： 第四步分析资料(analysis of data)：,统计资料的类型,计量资料 计数资料 等级资料,计量资料（measurement data),通过对观察单位测量取得数值，其值一般有度量衡单位。 如身高、体重、血压、脉搏、白细胞空气中二氧化
