《药理学g07-3第三节-抗肿瘤抗生素课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学g07-3第三节-抗肿瘤抗生素课件（40页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三节 抗肿瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,简介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物,分类,一、多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌,放线菌素D,DactinomycinD 更生霉素,结构特点,两个多肽酯环 由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基-1，8-二甲基-
2、2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,来源,从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素,性状,本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性 遇光极不稳定 在乙醇溶液中显左旋性,作用机制,DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆 抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 结合的方式可能是 通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：Dactin
3、omycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,博来霉素(bleomycin),机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 应用：鳞状上皮癌。,抗生素,博来霉素(bleomycin),或,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。,博莱霉素,Bleomycin 争光霉素,来源,为放线菌Streptomycesverticillus和72号放
4、线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 以A-和B-为主要成分 国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-,作用机制,Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。,应用,对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效 与放射治疗合并应用，可提高疗效,二、蒽醌类抗生素,七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubici
5、n）和柔红霉素（Daunorubicin）,此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）, Doxorubicin Hydrochloride,来源,多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius 产生的蒽环糖甙抗生素,结构特点,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,作用机制,主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于DNA的小沟处 D环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对
6、之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm， 因而引起DNA的裂解,应用,广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、 卵巢癌、肉瘤等实体瘤,单项选择题 7-3 阿霉素的主要临床用途为B A. 抗 菌 B. 抗肿瘤 C. 抗真菌 D. 抗病毒 E. 抗结核,构效关系,A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要 C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用 C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性 若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失 若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。,蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,药效基团,Chen
7、g氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说 具有孤对电子 与生物大分子的有关受体结合 抑制某些酶的活性中心 改变某些生物膜的通透性 共享一个共同的转运体系,N-O-O 三角形,结构改造,以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性 氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构 N-O-O 三角形,米托蒽醌,（Mitoxantrone，Novantrone）,N-O-O活性三角结构,作用,Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成 抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何
8、杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,蒽环类,机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。 应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,柔红霉素和多柔比星,柔红霉素,多柔比星,光辉霉素,蒽环类,机制：除了破坏DNA模板功能，阻止转录外，还能阻断 甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。,放线菌素D,机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。,学习内容,一、多肽类抗生素 放线菌素D，博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽醌 抗肿瘤抗生素抗肿瘤机制 N-O-O活性三角结构,丝裂霉素C（mitomycin C）,机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。 应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,米托蒽醌结构中具有哪些基团,A.酚羟基 B.对醌结构 C.硝基 D.乙二胺 E.卤素,多项选择题,答案：ABD,
