药物效应动力学_11课件

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1、药物效应动力学 pharmacodynamics,药理教研室 李 静,药物效应动力学,药物的基本作用 药物的量效关系 药物与受体,一、药物的基本作用 excitation. augmentation. Inhibition. paralysis. faliure. 二、局部作用和吸收作用 三、药物作用的选择性(selectivity) 特异性(specificity),第一节 药物的基本作用,Drugs,Receptors,Enzymes,Transporters,Nucleic acid,Drug effect,excitation,augmentation,inhibition,paral

2、ysis,failure,Original level,药物作用的特异性(specificity),特异性取决于药物的化学结构 （ Structureactivity relationship） 包括: 基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型,药物作用的选择性(selectivity) 定义：很多药物在一定剂量范围内，只对某种器官、组织产生影响，而对其他的器官组织很少或几乎没有影响的特性。 相对性： 产生的基础：药物结构特异性、组织器官结构及生化过程的特异性、药物在体内分布不均。 意义：许多药物的分类基础、选用药物的依据。,举例 药物作用特异性强药理效应选择性高 如阿托品特异性阻断M-胆碱R，但

3、药理效应选择性 并不 高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能 都有影响，而且有的表现为兴奋，有的表现为抑制。,四、防治作用 1 药物作用的两重性 治疗效果：药物一方面可以改变机体的生理生化过程或病理过程，有利于疾病的治愈。 不良反应：另一方面也可引起机体生理生化过程紊乱，甚至器官组织的结构改变等危害机体的不良反应（ADR）。凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应，统称为不良反应。 （药物具有药理效应，是否就一定能产生治疗效果？）,第一节 药物的基本作用,2 预防作用 治疗作用 对因治疗(etiological treatment) 对症治疗(symptomatic treatme

4、nt),第一节 药物的基本作用,3 不良反应(adverse reaction) 定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛 苦的有害反应统称为药物不良反应。 特点：多是药物固有效应的延伸； 一般可预知，但不一定可避免； 少数严重的反应较难恢复，且可引起机体 病理性改变，称为药源性疾病。 （drug-induced disease）,第一节 药物的基本作用,不良反应的分类 副反应(side reaction) 毒性反应(toxic reaction) 后遗效应(residual effect) 停药反应(withdrawal reaction) 变态反应(allergic reaction)

5、特异质反应(idiosyncrasy) 继发效应(secondary effect),第一节 药物的基本作用,副反应（side reaction）,定义：药物在治疗剂量时，出现的和治疗目的无关的 不适反应。 特点：在常用剂量下产生； 药物本身固有的效应; 可预知，难以避免，可设法纠正或缓解； 一般较轻微，且多可恢复; 由药理效应选择性低导致； 有时副作用和治疗作用之间可相互转变.,毒性反应（toxic reaction）,定义：药物剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。 特点：非正常剂量; 可预知，可避免; 一般较严重，难恢复; 分为 急性毒性（acute toxicity） 7天 慢性毒性（

6、chronic toxicity) （三致反应必需进行监测的长期毒性）,畸胎,反应停所致海豹儿,后遗效应（residual effect）,定义：指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下残 存的药理效应。 特点：有时后遗效应非常短暂； 有时后遗效应也可能较持久。,t,C,毒性反应,副反应,后遗效应,停药反应(withdrawal reaction）,定义：长期用药突然停药后原有疾病的加剧反应， 又称反跳反应（rebound reaction ）。 如长期使用受体阻断剂，往往产生受体上调，以致对内源性递质敏感度增强，若突然停药，可致原有疾病加剧。,变态反应（allergic reaction ）,

7、定义：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应， 也叫过敏反应（hypersensitive reaction） 特点：发生率较低，危害大； 症状与药物原有效应无关，药理拮抗药解救无效； 发生与否及严重程度与用药剂量无关； 常见于过敏体质病人； 进行皮肤过敏试验、全面了解患者过敏史、熟悉可 能引起变态反应的药物。,特异质反应（idiosyncrasy）,定义：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，是一类先天遗传异常所致的反应。 特点：反应性质与药物固有药理作用基本一致，严重 程度与剂量成比例； 药理拮抗药一般有效； 由药理遗传异常所致。,继发效应（secondary effect）,定义：由于

8、治疗效应带来的不良后果。 有时亦称为治疗矛盾。 如长期使用广谱抗菌药物导致的二重感染。,第二节 药物的量效关系,一、几个概念 二、量反应与质反应 三、量反应的量效曲线 四、质反应的量效曲线 五、药物安全性评价,几个概念,构效关系：药物结构与效应的关系。药物作用有特异性， 药理效应有选择性，产生的基础就是药物结构的不同。 量效关系(dose-effect relationship)：药物的效应与 剂量在一定范围内呈正比。 量效曲线：以药物产生的效应为纵坐标，用药剂量或浓度 为横坐标作出的曲线。 阈值量、中毒量、致死量,量反应与质反应,量反应(graded response)： 有些药物的药理效应

9、的强弱是可以连续增减的量变 过程。可用具体数量和最大效应的百分率表示。如血 压、心率等。 质反应(quantal,all-or-none response)： 药理效应只能用全或无来表示，没有强弱的区别。 如存活、死亡等。,如以效应强度为纵坐标，以药物的剂量D或浓度C为横坐标，得长尾S型量效曲线（直方双曲线）。,E(%),Emax,KD,C,量反应量效曲线（一）,如将横坐标改为D或C的对数值作图，则曲线呈典型的对称S型曲线。,量反应量效曲线（二）,量反应量效曲线（三）,纵坐标 横坐标 量效曲线 效应强度 剂量（浓度） 长尾S型（直方双曲线） 效应强度 对数剂量（浓度） 对称S型,量反应曲线特定

10、位点： 效能/最大效应（maximal effect, Emax） 半最大效应浓度(EC50、ED50) 效能和效价强度(potency)的区别 斜率(slope),各种利尿药的效价强度及最大效应比较,对数剂量（mg),每日排钠量（mmol),Emax,Emax,以频数为纵坐标，可得常态分布曲线 以累加频数 为纵坐标，可得对称S型曲线。,质反应量效曲线,ED50（在质反应和量反应中的概念）、LD50、TD50 斜率(slope)：越大，药效越激烈，实验个体差异小。,E(%),0,Log (dose),累加量效曲线,频数分布曲线,药物安全性评价,治疗指数(therapeutic index, T

11、I) : LD50/ED50 TI较大的药物较TI小的安全，但不完全可靠。 安全范围(margin of safety) : LD5与ED95之间的距离 数值越大，药物越安全。 可靠安全系数(certain safety factor) : LD1/ED99 若比值1，说明有效量与致死量间仍有重叠，不安全。,ED50,LD50,概率单位,概率单位,对数剂量,有效,毒性,反应,50,99,2,1,3,4,5,A,A,B,B,第三节 药物与受体,一、药物的作用机制 二、受体、配体的概念 三、受体的类型 四、细胞内信号转导 五、药物与受体的作用 六、受体的调节,药物的作用机制 复杂 Mechanis

12、m of action,理化反应：抗酸药治疗溃疡病；甘露醇渗透性利尿等 影响细胞内代谢：铁盐补血；维生素B12,叶酸治疗巨幼红细胞 性贫血；氟脲嘧啶的抗癌作用等 影响生理物质转运：利尿药抑制肾小管重吸收Na+而利尿 影响酶的活性：新斯的明抑制胆碱酯酶，兴奋骨骼肌；卡比多 巴（抑制外周脱羧酶）增强左旋多巴的作用 影响离子通道：钙拮抗药阻滞钙通道抑制心血管 影响核酸代谢：抗癌药破坏DNA结构；喹诺酮类抗菌药 非特异性作用：消毒防腐药对蛋白质的变性作用等 作用特异性受体：通过激动或阻断受体产生作用,1 受体(receptor)：是机体细胞在进化过程中形成的，存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的一类介导

13、细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 1878 Langley提出“接受物质”，1908 Ehrlich提出“受体”概念 随后，受体学说得到了很快的发展。它们已被证实是客观存在的实体，种类繁多。 受体的研究在解释药理作用、研制新药、发现内源性配体及研究某些疾病的病因和治疗等方面有着极其深远的意义。,受体、配体的概念,受体、配体的概念,2 配体(ligand)：能与受体结合的物质。比如神经递质、激素、自体活性物质等内源性配体，药物可以充当受体的外源性配体。也称为第一信使。 3 受点(binding si

14、te)：受体可由一个或几个亚基组成，具有严格的立体专一性，其分子上只有某些活性基因能准确识别及与药物结合，这些活性基团称为受点。 4 受体的特性 灵敏性、饱和性、特异性、可逆性、多样性,G蛋白偶联受体：最多，Ad、DA、5-HT、 M-胆碱R 特点：这类受体发挥作用均需经过G-蛋白转导。 L+R G-蛋白 Gi(抑制性) Gs(兴奋性) 效应 Gq,受体的类型,N胆碱受体,受体的类型,含离子通道的受体 配体调控 电压依赖（钙通道阻断剂、钾开放剂） 如N-Ach-R、GABA-R、谷氨酸-R L+R 离子通道开放 去极化（兴奋） （ 膜两侧离子流动） 超极化（抑制）,受体的类型,具有酪氨酸激酶活

15、性的受体 如EGF-R、FGF-R L+R 本身酪氨酸残基磷酸化 底物酪氨酸磷酸 化 效应,受体的类型,细胞内受体 前几种受体均存在细胞膜上 此类受体的配体具有较高脂溶性 如甾体激素-R（细胞浆） 甲状素激素-R（细胞核）,细胞内信号转导,1 第一信使 2 第二信使(second messenger) 受体在识别相应配体或药物并与之结合后，通过细胞内的第二信使将获得的信息增强，分化，整合并传递给效应器官，最终才能产生特定的生理功能或药理效应。 环磷腺苷（cAMP）、 环磷鸟苷（cGMP）、 肌醇磷脂（PI）、Ca2+、 NO,1 cAMP (ATP AC cAMP PDE 5-AMP ) L+R Gs +AC cAMP +PKA 蛋白磷酸化 Gi -AC GC cGMP PKG PI PIP2 L+R Gq PLC IP3 Ca2+ 钙调素 DAG PKC 蛋白磷酸化 3 Ca2+ PKC,1、药物受体相互作用的学说： 占领学说 速率学说 二态学说 是对的补充 药物进入体内能否发生效应及产生作用的 大小主要取决于两方面因素： 亲和力(affinity)：药物与受体结合的能力,KD。 内在活性(intrinsic activity, )：药物与受体结合后产生效应的能力。0=1,药物与受体的作用, 当