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1、第一章 绪论,第一节 生物技术的发展史,一. 生物技术,概念：以生命科学为基础，利用生命体的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种和新品系，并与工程相结合，利用新物种和新品系进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性的技术体系。（我国生物技术中心）,内容：就学科内容来说，生物技术是以基因工程为主导，以发酵工程为基础，还包括酶工程、细胞工程、生化工程，随着生物科学的发展，有衍生出第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、海洋生物技术等。,生物学,化学,工程学,医学,药学,农学,现代生物技术,医药生物技术,农业生物技术,生物技术疫苗,生物技术诊断,工业生物技术,海洋生物技术,现代生物技术的基础学科和
2、分支,二、生物技术的三个发展阶段,作坊式的生物技术 工业化的生物技术-发酵工程 现代生物技术-基因工程,1、传统生物技术阶段,公元前几千年：以酿酒和制醋为特征的酿造技术；微生物到酶的认识； 19世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，开创了微生物的新世纪，生产的产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。这些产品基本上属于微生物的初级代谢产物。,2、近代生物技术阶段,1928年，英国Fleming发现青霉菌的效能 1940年，Florey及Chain等提取青霉素 1941年，美英合作开发得到青霉素 微生物发酵技术的发展与抗生素的发展息息相关，其促进了抗生素工业的发展，可以说其为近代生
3、物技术的基础技术。,1）产品类型多 初级代谢产物：氨基酸、有机酸、多糖 次级代谢产物：抗生素、多糖等 生物转化与酶反应等的产物 2）生产技术要求高 发酵过程中，要求在纯种或无菌条件下进行运转，大多数菌体是需氧菌，需要通入无菌空气进行好气发酵；发酵产品不少是医药用品或食用品，产品质量要求也非常严格。,近代生物技术的特点,好气发酵涉及一种利用旋转床强化好气菌种的繁殖或好气发酵的方法。本方法是将含菌体循环液和营养液的混合液一同打入旋转床液体进口，含氧气体（空气、富氧空气或纯氧）通入旋转床气体进口，两者在旋转床填料层中传质交换后，液体从旋转床液体出口排出并送回循环罐，气体从排气口放空或循环使用。本发明
4、使溶氧过程大大加快、氧气利用率大大提高，既缩短了生产周期，又节省了能耗.,3）生产规模大5002000立方米 常用的搅拌通气罐可大致500立方米，作为这一时期技术最高、规模最大的单细胞蛋白工厂的气升式发酵罐的容积已经超过2000立方米 4）技术发展速度快 高密度发酵技术与产品效价,利用空气喷嘴喷出高速的空气，空气以气泡式分散于液体中，在通气的一侧，液体平均密度下降，在不通气的一侧，液体密度较大，因而产生与通气侧的液体产生密度差，从而形成发酵罐内液体的环流。气升式发酵罐的优点是能耗低，结构简单。在同样的能耗下，其氧传递能力比机械搅拌式通气发酵罐要高得多。,3、现代生物技术,现代生物技术的标志性工
5、作是1953年Watson和英国的Crick共同提出的生命基本物质DNA的双螺旋结构模型，书中表1-1给出了1953年以来现代生物技术的主要发现和进展。 以下是现代生物技术所涉及的一些重要工作的简要介绍。,1975年，英国的Milstein和Kohler发明了杂交瘤技术：来自脾脏的B-淋巴细胞与骨髓瘤细胞进行原生质体融合技术得到单克隆抗体 为解决鼠源性McAb的抗原性，发展了抗体工程学科，现在将淋巴细胞杂交瘤技术产生的McAb称为第二代抗体，基因工程抗体称为第三代抗体（嵌合抗体、改形抗体、小分子抗体及完全人源化抗体等） 动植物细胞大规模培养生产病毒疫苗、干扰素、单克隆抗体等 酶的固定化技术 发
6、酵技术的改进等,现代生物技术的主要内容,重组DNA技术及其它转基因技术； 细胞和原生质体融合技术； 酶或细胞的固定化技术； 植物脱毒和快速繁殖技术； 动植物细胞的大量培养技术； 动物胚胎工程技术； 现代微生物发酵技术； 现代生物反应工程和分离技术； 蛋白质工程技术； 海洋生物技术，等等。,近10年是生物技术迅速发展的时期，主要有四个方面的进展。,1、基础研究不断深入 重组DNA，新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开，分子生物学理论和技术两大体系已基本完成，生物学中的中心法则所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果又丰富和发展了中心法则，DNA测序，为对
7、付不治之症提供了可能性。,通过对人类基因组序列的分析，科学家发现30亿对核苷酸组成的庞大序列中只有1.5%用于编码基因，另外还有少许扮演调控基因表达的角色，剩余的大部分都是功能未知的“垃圾DNA”。 从表面上看，人与人之间的不同是如此缤纷复杂，但深入到DNA水平上，基因编码序列却只有0.1%的不同。以往在数万个人类基因中筛选致病相关基因就像大海捞针。科学家需要取得同一个家族的多位患者的标本，才能设法定位这个基因究竟在何处。比如在寻找亨廷顿氏病的致病基因时，多位科学家在委内瑞拉一个亨廷顿氏病家族中折腾了十几年才真正把它逮住。现在有了快速测序技术，筛查疾病易感人群、鉴定致病或抑病基因、药物高通量的
8、设计与测试乃至个性化医疗都将不再是憧憬中的事情。,“23 and me”正式推出了个性化的基因测试服务，标价1000美元。当时股神巴菲特及传媒巨鳄默多克都曾做过测试。2008年9月，测试服务的价格跳水至399美元，这一平民价格终于让一度高不可攀的个人基因组测试走入了寻常百姓家。 顾客在“23 and me”的网站上订购这项服务后不久，会收到一个试剂盒。只需在试剂盒提供的一支无菌试管中吐上2.5毫升的唾液，密封好后快递至该公司就万事大吉了。26周后，你在订购时指定的邮箱会收到一封邮件，根据信中的密码登录“23 and me”的网站，便可看到所有的结果。比如包含有基因型详细内容的原始数据，还有一份
9、分析结果的详细报告，最后甚至还附有参考文献。据“23 and me”声称，通过这项服务，顾客可以了解到日后罹患肿瘤、奥茨海默症、糖尿病以及其他疾患的风险。,好莱坞红星安吉丽娜朱莉(Angelina Jolie) 已经接受预防性的双侧乳房切除术，以降低罹癌风险。 据安吉丽娜朱莉介绍，由于妈妈给她遗传了突变的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率要比较高，分别是87%和50%。用专业的医学治疗降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始患乳腺癌的几率从87下降到5以下。,是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA，即完成DN
10、A的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。在某些病毒中的RNA自我复制（如烟草花叶病毒等）和在某些病毒中能以RNA为模板逆转录成DNA的过程（某些致癌病毒）是对中心法则的补充。,2、新产品不断出现 自20世纪80年代以来，仅美国、日本开发的生物新技术新药物便达200多种，大都是重组蛋白质药物和重组DNA药物。 世界范围内，销路最好的生物技术药物，临床应用时间比较长，疗效比较好，毒副作用比较小。 干扰素 白介素 乙型肝炎疫苗 集落刺激因子,干扰素,干扰素(Interferon，IFN)是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性蛋白质。细胞感染病毒后分泌的干扰素能够与
11、周围未感染的细胞上的相关受体作用，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用，但干扰素对已被感染的细胞没有帮助。IFN能诱导细胞对病毒感染产生抗性，它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。,普通干扰素 普通干扰素分子小、作用时间短，一般情况下，普通干扰素注射12小时后基本完全排出体外，因而需要多次注射，普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注射三针。对于普通干扰素的价位，普通干扰素价格比较低，300万剂量的普通干扰素价格一般在50-80元不等。 长效干扰素 相对于普通干扰素，长效干扰素半衰期长
12、，长效干扰素的半衰期长达40小时，可以在乙肝患者体内持续作用168个小时，因而，长效干扰素一周只需要注射一次，使用比较方便，而且提高了干扰素治疗的安全性。至于长效干扰素的价格是多少？长效干扰素价格相对较贵，长效干扰素的价格一般在1200-1500元之间。,白细胞介素,白细胞介素，简称白介素，是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。,注射用重组人白介素-2，适应症为 1.用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝
13、癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。2.用于手术,放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗,可增强机体免疫功能.3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗,提高病人细胞免疫功能和抗感染能力.4.各种自身免疫病的治疗,如类风湿性关节炎,系统性红班狼疮,干燥综合症等.5.对某些病毒性,杆菌性疾病,胞内寄生菌感染性疾病,如乙型肝炎,麻风病,肺结核,白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。,乙型肝炎疫苗,乙型肝炎(乙肝)是由乙肝病毒引起的、以肝脏为主要病变并可累及多器官损害的一种传染病。 乙肝分布十分广泛，在全世界各地都有不同程度流行。我国是乙肝的高发区，人
14、群中有60%的人被乙肝病毒感染，10%的人群乙肝表面抗原(HBsAg)阳性。 乙肝病程迁延，易转变为慢性肝炎、肝硬化及肝癌，是当前威胁人类健康的重要传染病，是一个严重的公共卫生问题，被WHO列为要加强控制并最终消灭的传染病。注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝的最有效的措施之一。,乙肝疫苗可以成功预防乙肝病毒的感染，新生儿一出生就接种乙肝疫苗，基本可以确保将来不得乙肝。 目前基因工程乙肝疫苗技术已相当成熟，中国自行研制的疫苗经多年观察证明安全有效，亦已批准生产。目前乙肝疫苗较便宜，每支三十几块钱，民众都能接受。乙肝疫苗的发展与应用，将对乙型肝炎的预防和控制起重要作用。 中国已实施新生儿国家免疫规划，乙
15、肝疫苗即是免费且强制性接种的疫苗之一。 现有的肝硬化、肝癌多从乙肝发展而来，成功地预防乙肝，实际就是防硬化、防肝癌第一针。,集落刺激因子,在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。 根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)。,G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发
16、症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。 1991年2月，安进公司的产品- 重组粒细胞集落刺激因子获得美国FDA批准，其适应症为自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS等。此药作用非同凡响，1996年其销售额达936亿美元，按世界药品销售额排名名列第24位。,几年来我国抗肿瘤药物市场以17%的速度，与此同时，我国癌症发病率还不断增上升趋势，我们预计，在今后三年内该类药物仍然讲保持15%的增长速度。 过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一直依赖进口的被动局面，但由于价格昂贵（分泌型重组人粒细胞集落刺激因子每支平均1500元），在国内也一直没有得到有效推广。2002 年，该药物的世界市场销售额接近20 亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。,3、新试剂、新技术不断出现 细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技术细胞移植和基因治疗。 生物试剂的开发，单克隆抗体，专一性强，由鼠源性转向人源性， 单抗应用：基础研究，诊断，体内显像定位，食品和环境检测
