药物代谢动力学_4 (2)课件

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1、2019/4/20,1,第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,研究对象： 1、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 2、血药浓度随时间变化的规律,2019/4/20,2,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 （一）滤过 水溶性扩散 （二）简单扩散 脂溶性扩散 （三）载体转运：选择性、饱和性、竞争性抑制 1.主动转运：耗能 2.易化扩散：不耗能 二、影响药物通过细胞膜的因素 药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量,2019/4/20,3,第二节 药物的体内过程,一、药物的吸收（用药部位 血液循环） 二、药物的分布（血液 细胞间液、细胞内液） 三、

2、药物的生物转化（机体内药物 化学结构变化） 四、药物排泄,2019/4/20,4,一、吸收(absorption),(一) 给药途径 1.消化道吸收: A、胃肠道吸收： 口服药物 经胃肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环（小肠系主要吸收部位） 口服给药为最常用的给药方式： 优点：方便、安全、价廉。 缺点：起效较慢，吸收不完全，特殊病例不适 宜采用。,影响因素,2019/4/20,5,首过消除（first pass elimination)： 药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，或由胆汁排泄的量大，使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。 B、舌下、直肠吸收； 给药方

3、式：舌下含化、栓剂或灌肠 优点：起效快，无首过消除。 缺点：吸收量有限，不规则。,2019/4/20,6,2.皮下、肌肉组织吸收： 注射药液到皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组织血管吸收 进入血液循环。 皮下注射（sc） 给药方式 肌肉注射（im） 优点：起效快、吸收较完全。 缺点：不够安全、不够经济。,2019/4/20,7,静脉给药 （无吸收过程） 静脉滴注（iv gtt） 优点： 起效最快，适用急、重症病例。 动脉注射（ia）：仅用于少数特殊情况，一般不采用。,2019/4/20,8,3.肺泡组织吸收： 气体或挥发性药物 经肺泡毛细血管 吸收进入血液循环。 给药方式：气雾剂吸入给药，吸收迅速，

4、起效快。,2019/4/20,9,4.皮肤组织吸收： 脂溶性药物 渗透皮肤，经皮下血管吸收 进入血液循环。 促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收。 给药方式：贴皮剂 如硝酸甘油贴皮剂,2019/4/20,10,(二) 其他因素 1.药物的理化性质 脂溶性： 大：脂溶扩散快，吸收快。 脂/水分配系数 小：脂溶扩散慢，吸收慢。 （脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小） 分子量大小：200D以下较易吸收。,影响因素,2019/4/20,11,2.药物的剂型 水溶性制剂 吸收快。 难溶性制剂（油剂、混悬剂） 吸收慢 3.吸收环境 局部血流量大 吸收快。 局部血流量小 吸收慢。,2019/4/20,12,二、

5、分布（distribution）,吸收入血的药物，经血液循环转运到效应器官的过程。 影响药物分布的因素 （一）体液的pH值和药物的理化性质 药物的理化性质:药物的脂溶性、解离度、分子大小。脂溶性、解离度、分子小易透过生物膜,2019/4/20,13,PH=7.0 H+A-,H+,HA,PH=7.4,HA,H+A-,OH-,细胞,血管,体液PH值 胞外7.4，胞内7.0,弱酸性药物胞外解离胞内，易从胞内到胞外。 弱碱性药物胞外解离胞内，易从胞外到胞内。 如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠碱化血液和尿液，使其从脑细胞内向血液转移，减轻中枢抑制。,2019/4/20,14,（二）药物的血浆蛋白结合

6、率,D,D+P,DP,结合型药物分子变大，不能通过毛细血管壁，不能分布。 高：分布？ 因此，血浆蛋白结合率 低：分布？,给药部位,血管,细胞,2019/4/20,15,结合型药物的特点： 药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结 合。 药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性 抑制。 血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作 用持久。,2019/4/20,16,（三）局部器官血流量,血流量大的组织、器官 分布快、多，如：脑（70ml/min100g） 血流量小的组织、器官 分布慢、少，如：脂肪（1ml/min100g） 再分布：药物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的组织转移。,2019/4/20,

7、17,（四）药物与组织的亲和力 某一组织内药物分布的多少，主要和药物与该组织的亲和力有关，如碘在甲状腺组织， 氯喹在肝组织。 药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱。,2019/4/20,18,（五）体内屏障组织,1.血脑屏障(blood-brain barrier),毛细血管壁,神经胶质细胞,脂溶性药物,水溶性药物,结合型药物,2019/4/20,19,2.胎盘屏障(placenta barrier) 通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿 中毒或畸形。 3.血眼屏障,2019/4/20,20,三、药物的代谢,药物在体内发生的化学结构和药理活性的变 化，也称生物转化。 (一) 药物代谢方式 第一

8、步,药物,氧化、还原、水解,酶,代谢型药物,2019/4/20,21,第二步,药物代谢物 或原型药物,结合,酶,结合药物,结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。,2019/4/20,22,（二）药物代谢酶系,1.专一性酶（非微粒体酶）：AChE、MAO、COMT。 2.非专一性酶（肝脏微粒体酶） 细胞色素P450酶系统（肝药酶） 专一性低，活性有限，存在竞争性抑制。 个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态、遗传等。 可被某些药物诱导或抑制。,特 性,2019/4/20,23,（三）酶的诱导与抑制 1.肝药酶诱导剂： 使肝药酶活性 ，含量 的药物。（苯巴比妥） 2.肝药酶抑制剂： 使肝药酶

9、活性 ，含量 的药物。（氯霉素）,2019/4/20,24,（四）药物代谢的结果,1.药物活性消失，极性增加（多数） 2.药物活性增强：可的松 氢化可的松（少数） 3.药物毒性增强：对硫磷 对氧磷（个别）,H+,O,2019/4/20,25,四、药物的排泄（excretion）,药物（代谢型、原型）经排泄器 官排出体外的过程。,2019/4/20,26,（一）肾脏排泄 1.肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该途径排泄。 2.肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解离型的药物及其代谢物可重吸收。,2019/4/20,27,肾小管重吸收： 重吸收的动力：管腔内外药物浓度差。 影响重吸收的因素： A、药

10、物脂溶性大小； B、管腔液PH值：苯巴比妥中毒碱化尿液 解毒依据？,2019/4/20,28,弱酸性,弱碱性,2019/4/20,29,3.肾小管主动分泌： 系主动转运过程，无重吸收。 弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒） 转运系统 弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺） 因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制。,2019/4/20,30,（二） 胆汁排泄： 药物随胆汁经胆总管开口 排入十二指肠。 肝肠循环：,肝,肠,问题：肠肝循环使药物作用时间？ 胆汁引流药物作用时间？,2019/4/20,31,（三）其它排泄途径 1.乳汁排泄： 多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。 2.肺排泄：挥发性药物。 3.唾

11、液排泄： 4.汗腺排泄：I- 可经汗腺排泄。,2019/4/20,32,第三节 房室模型,房室模型概念： 按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。 一室模型 将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于全身并达到平衡。,2019/4/20,33,药物,吸收,消除,logC,T,2019/4/20,34,二室模型,血流丰富的组织，分布较快，作为中央室。 血流量小的组织，分布较慢，作为周边室。,药物,吸收,中央室,消除,周边室,2019/4/20,35,A（分布相）,B（消除相）,T,logC,由于用房室模型问题复杂，临床应用不便，运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无房室方法，解决实际问题。,20

12、19/4/20,36,第四节 药物消除动力学,药物消除类型： 一级动力学消除（恒比消除）: 零级动力学消除（恒量消除）:,dC,dt,=-kCn n=0,dC,dt,=-kCn n=1,药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。 药物消除=分布+代谢+排泄,2019/4/20,37,一、一级动力学消除,概念： 以原血浆药物量或浓度为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。 例：消除速率为10%h-1,100,90,81,10,9,1h,1h,1h,8.1,72.9,2019/4/20,38,特点： 单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能力未达饱和）。 半衰期（T1/2）恒定

13、，与C0无关。,2019/4/20,39,二、零级消除动力学,概念： 血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。 例：某药按10mgh-1消除。,100,1h,10,90,1h,10,80,10,70,1h,特点： 消除能力达饱和按Vmax进行消除（与C无关） 时量曲线为直线：,dc,dt,= -K,积分得： Ct= -Kt+C0,c,t,半衰期（T1/2）不恒定，与C0成正比。,2019/4/20,41,100,1h,10,90,1h,10,80,10,70,1h,100 90 81 72.9,1h,1h,1h,10,9,8.1,一级,零级,2019/4/20,42,一级消除动力学与零级消除动力

14、学的关系 一级消除动力学：多数药物按此型消除。 零级消除动力学：药量过大（中毒）按此型消 除，当药物消除至Vmax以下， 转为一级动力学消除。,零级,一级,t,C,2019/4/20,43,第五节 体内药物的药量-时间关系,一、血药浓度变化的时间过程 （一）药-时曲线 血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规 律，称为时量关系。,2019/4/20,44,最小中毒浓度,最小有效浓度,峰浓度,潜伏期,达峰时间,2019/4/20,45,曲线下面积（area under the curve. AUC),t,c,2019/4/20,46,一、消除半衰期（half life，t1/2） 血浆药物浓度下降

15、一半所需要的时间,50,100,T1/2,第六节 药物代谢动力学重要参数,2019/4/20,47,T1/2反映药物消除的快慢： T1/2长：药物消除慢 T1/2短：药物消除快,2019/4/20,48,T1/2实际指导意义： 1.确定给药的间隔时间（约为一个T1/2）。 2.预测停药后体内药物基本消除的时间 （约为5个T1/2）。,3.预测达稳态血药浓度（Css）的时间（约为5个T1/2）。 Css：即间断连续给药，时量曲线呈水平波动。,EC,T,C,2,3,4,1,5,2019/4/20,50,二、血浆清除率（plasma clearance ，CL）： 即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除。 单位：Lh-1、或mlmin-1、Lkg-1h-1,2019/4/20,51,三、表观分布容积 （apparent volume of distribution Vd） 药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。 即理论上药物在体内体液中分布的容积数。,Vd=,