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1、第三章 药物代谢动力学,本章内容,1、药物的吸收 2、药物分布 3、药物代谢 4、药物排泄 5、给药途径 6、药物计量控制,与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有临床的高活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内的这些过程的科学称为药物代谢动力学。,5的原则,根据对现有化学合成药物的总结，发现多数口服有效的药物： 相对分子量低于500，lgP5, 具有不多于5个氢键供体和10个氢键受体基团。 在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力学性质是非常明智的，因为如果药物不能有效地到达作用靶点，那么要获得良好的疗效是不可能的。,一
2、、药物的吸收,口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血液。,细胞膜,细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。,磷脂酰胆碱,药物的疏水性,由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因此一种药物要通过肠道细胞膜，需要在亲水性和疏水性之间有一个平衡，这是5的原则的理论基础。,少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶分子结构类似，而被偷运进入细胞。 有时药物特意被设计成强极性的，以便留在肠道内，治疗肠道的细菌感染。,二、药物的分布,1、进入血液： 药物被吸收进入血液后，随血液进行循环，在很短时间内到达全身的各个器官和组织（一分钟左右）。 虽然药物在血液中是平
3、均分布的，但在全身的分布是不均匀的，因为某些器官的血液流量高于其他的器官。,2、分布到器官和组织 药物从毛细血管离开，进入人体组织和器官周围的含水体液中。毛细血管壁非常薄，由单层密集排列的细胞构成，细胞间有90150A的空隙，药物分子很易于通过。,3、分布到细胞 药物到达组织和器官周围的体液后，如果靶点位于细胞膜上，则马上产生作用；如果靶点位于细胞内，则还需要穿过细胞膜进入细胞，或者被载体蛋白转运进入细胞。,4、其他因素的影响 疏水性较强的药物容易被脂肪组织大量吸收而从血液中清除，带电荷的药物容易与各种大分子（蛋白质、核酸、多 糖等）结合从血液中清除。药物也能够与血液中的血浆蛋白结合。因此服用
4、的药物一般只有很小的部分到达目标靶点，产生治疗作用。,5、血脑屏障 向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂肪层和毛细血管的细胞膜。,6、胎盘屏障 胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入胎儿的供血系统。,三、药物代谢和失活,1、药物代谢是指药物在体内经历的化学变化。一般是经一些酶促化学反应，生成比原药具有较大的极性和水溶性的产物，利于被排泄或和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）结
5、合而促进排泄速率。 代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成生物活性物质，从而发生更好的疗效或者产生更强的毒性。,2、参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中。因此在药物代谢过程中，肝脏的作用非常重要。 口服的药物被吸收进入血液后，在到达组织和器官前，首先要通过肝脏，因此药物要发挥治疗效应，首先必须保证不被肝脏中的代谢酶迅速破坏。 药物的代谢反应可以分为I相代谢和II相代谢。,3、I相代谢,通常包括将极性的基团引入药物中，或者对现有的基团进行增加极性的修饰。氧化反应在I相代谢中特别重要，这些反应主要由肝脏中的P450氧化酶系所催化。,氧化反应,1. 芳烃羟基化,引入羟基，得相
6、应的酚类。优先在芳环的对位,有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生,2. 侧链脂烃基羟基化,3. O 、S 去烃基作用,5. N去烃基作用,CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH,8. 醇脱氢（氧化）,还原反应,还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多可将醛，酮、硝基、偶氮的酶，碳碳双键等。,1. 醛酮还原成醇,Cl3CCHO Cl3CCH2OH,2. 硝基还原成氨基,3. 偶氮还原断裂,百浪多息,磺胺,三、 甲基化,在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进行,四、 乙酰化,芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N
7、-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。,磺胺嘧啶,酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。,五、水解反应,4、II相代谢,II相代谢是将药物或药物经I相代谢生成的代谢产物与特定的内源性组分连接起来。参与这一反应的内源性物质经常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。 II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排泄出去。经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，使药物在体内保持的时间较长。,1. 葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6,能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成O-、N-、S-苷键,4. 硫酸轭合：H2SO4,2. 甘氨酸轭合：H2
8、NCH2COOH,含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经：,4、药物排泄,相反应,相反应,肠肝循环,药物及其代谢产物能够通过一系列的途径从体内被清除，包括经肾脏、肺、皮肤和胆管，其中经肾脏以尿液的形式排除最为重要。,肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血液中的废弃化学物质，将它们排出到尿液中。,肾脏排泄,肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩散到气囊，然后被呼出。 胆管排泄：少数药物能够通过胆汁被排入肠道，在此部分被重新吸收，进入血液循环。 其他途径：药物有1015的部分被汗液带走，也可以通过唾液和乳汁被排泄。,5.给药途径,给药是将一
9、种药物引入人体内的方法。采用何种给药方法取决于药物的物理化学性质、在体内的药物动力学性质和靶器官的位置。,常用的给药途径,1、口服给药 2、黏膜给药 3、吸入给药 4、局部给药 5、直肠给药 6、注射给药 7、注射泵给药,（1）口服给药,最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求最高。 口服的药物必须耐受胃酸的破坏、不被胃肠道的消化酶所分解、具有恰当的亲水/疏水比，以便穿过肠壁进入血液。,（2）黏膜给药,药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的破坏，并且能迅速进入血液。 （3）吸入给药 气态或低沸点的药物，如全身麻醉药物乙醚、氯仿等。 部分靶点在肺部的药物，如抗哮的药物。,（4）局部
10、给药,多数的皮肤用药或者一些高脂溶性药物。 （5）注射给药 有四种方法：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、膜内注射。药物很快进入血液，药物的血液含量更易于控制。但药物副反应可能更强、更难于控制，并且要求严格的灭菌技术。,6、药物剂量,药物在靶点周围的浓度必须达到治疗剂量，同时又必须处于安全剂量以内，药物剂量的选择需要准确的药物代谢动力学的知识。一般血液中的药物浓度（血药浓度）被用于确定药物的治疗和安全剂量水平。,药物的半衰其期,药物的半衰期是指药物的血药浓度降低到一半时所需的时间。药物的半衰期可以从几分钟几个月。,稳态浓度,由于药物的代谢与消除与给药基本同步发生，因此维持体内的治疗剂量需要在一定的
11、时间内重复给药。通常药物达到稳态浓度需要6个半衰期。,基于规定剂量的药物浓度波动,药物耐受性,某些药物在重复给药后，其药效会逐步降低或消失，为达到同样的治疗效力，必须增加药物的剂量，这种现象称为药物耐受性。 耐药性产生的机制有一下几种： （1）药物的使用诱导体内代谢酶的增量合成，导致药物的代谢速度加快。如镇静药物戊巴比妥,（2）一些受体拮抗剂占据靶受体，引起细胞合成更多的受体来对抗拮抗剂的作用，因此在后续给药时需要更高的剂量。,第三节 抗代谢的药物,抗代谢物与代谢底物间仅存在微小的结构上的差别，这些微小差别导致一些酶的错误利用而使代谢过程阻断，或造成酶催化活性被抑制，从而发生疗效。,一、叶酸类
12、代谢拮抗,叶酸,RNH2，RH 氨基蝶呤,RNH2，RCH3 甲氨蝶呤,苯甲酸,磺胺,0.23nm,0.24nm,0.67nm,0.69nm,二、嘌呤类代谢拮抗,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,巯嘌呤,硫鸟嘌呤,阿糖腺苷,氨基咪唑酰胺核苷 AICAR,鸟苷,利巴韦林,2. 胞嘧啶类,三、嘧啶类代谢拮抗剂,1. 尿嘧啶类,尿嘧啶,氟尿嘧啶,胞嘧啶,胞苷,脱氧胞苷,阿糖胞苷,3. 胸腺嘧啶类,脱氧胸腺苷,胸腺嘧啶,齐多夫定,曲氟腺苷,第四节 影响膜的药物,生物膜是细胞内容物和它的外环境间的渗透壁垒，同时还具有细胞内外物质运转的功能。,一、影响膜性质（运转）的药,影响膜的运转过程，特别是影响特殊运转是影响
13、膜的药物作用机制的重要方面。这是局部麻醉药、各种影响离子通道的心血管药的作用机制。,二、破坏膜或阻碍膜生成的药,由于哺乳动物真核细胞的膜与细菌、真菌原核细胞的膜有巨大差异的的特点，一些物质可选择性作用于原核细胞，破坏膜的功能、阻碍膜的形成，而对哺乳动物没类似的影响。这是一些重要抗菌药的作用机制。,补一 药物活性的基础因素,第一节 理化性质,药物分子结构决定药物的性质，直接影响其在生物体内的吸收、分布，与靶物质的相互作用及代谢，直至最终活性的体现。,一、药物的溶解度和分配系数,物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常
14、称脂水分配系数，可用下式表示：,PCo/Cw,lgPlgCo/Cw,分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。,引入下列基团至脂肪烃类化合物，其lgP递降顺序大致为,引入下列基团至芳香烃类化合物，其lgP递降顺序大致为,C6H5 CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2,C6H5 CH3 ICl OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH3 CONH2 SO2NH2,一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系
15、数，如作用于中枢神经系统的药物。,二、药物的离解度,弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。,因此，弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收。（一般胃中pH1，小肠pH8）,第二节 化学结构方面,一、电子云密度,大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。,DNA烷基化相对活性 1 0.1,局麻活性 R ED50 ( molml-1 ) C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25
16、H 6.00 O2N 7.4,二、键合类型,1. 共价键,在生物体内，键能大于40kjmol-1的键，没有酶催化，不可能断裂，药物一般不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体不能再复原，导致机体形成很大毒性或效用很长。,2. 氢键,氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键是重要的。另外，氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。,3. 静电键,静电键包括离子相互作用，偶极相互作用和离子偶极相互作用。在药物-受体复合物中，最经常出现的是离子-偶极相互作用和偶极偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。,4. 范德华引力,分子间的范德华引力由组
