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1、通知,请注意： 药代上计算机开始时间等待老师通知！,药物代谢动力学,刘晓东 83271006， 83271299 ,第一章 概述,一、 术语 药物代谢动力学：pharmacokinetics，PK 药物动力学、药代动力学、药动学 二、.什么是药物代谢动力学？ 体内过程：Absorption, distribution, metabolism, excretion：ADME,PK 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等规律的一门学科。 口服给药后，可以得到不同时间的血药浓度(C)-时间（t)数据,建立数学模型，得到函数方程C=f(t,Dose)。,三、 ADME 吸收 1）定义：abs
2、orption 从给药部位进入血液循环过程。 衡量指标： 吸收程度和速度 2) 影响因素： A 给药途径与部位 常用的途径: intravenous injection, i.v. intramuscular injection, i.m. oral administration, p.o.,First pass effect 首过效应，首过代谢，第一关卡效应, 首关效应 口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血液中药物的量减少。,生物利用度：Bioavailability, BA F 进入血液循环量/给药量100%:,F=1/4*100%=25%.,B. 常见药物的跨膜转运方式,1）
3、被动扩散 (passive processes, passive diffusion ) (1) 顺浓度梯度转运。 (2) 药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关 (3）无饱和现象。 (4）无竞争性抑制作用。,2） 特殊转运过程(specialized transport process) 逆浓度差转运; 常需要能量; 有饱和性; 有选择性; 竞争性. 3）易化扩散（facilitate diffusion）属于载体转运过程.不需要能量. 4) 其他 孔道转运,C 药物及制剂 药物本身性质： 解离度, 溶解度，晶型等。 制剂： 制剂类型 常释制剂 缓、控释制剂 赋形剂及类型,D
4、 疾病 胃肠 肝疾病 肠道菌群丛紊乱,E 药物相互作用 1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改变； 2）改变药物的溶解度； 3）影响胃肠蠕动或胃排空； 4）形成复合物； 5）吸附剂作用； 6）抑制前药活化； 7）竞争同一转运载体。,分布: distribution 1）定义 药物随血液分布到相应的组织器官 2）影响因素 药物 组织： 血流速度、组织大小 组织生理性屏障： blood brain barrier, (BBB)、placental barrier、blood-testis barrier. 生理性保护: 利弊分析 利: 保护内环境 弊:不利于药物治疗,药物与血浆蛋白结合率 游离分
5、数fu fu=血浆中游离药物浓度/总浓度 1）饱和性 2）相对特异性 3）药物间相互作用,排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄 1）肾排泄 排泄分数=尿中药物排泄量/给药剂量*100% 肾小球滤过(128 ml/min ): 血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体） 丙磺舒+-内酰胺类药物 重吸收（解离度，尿pH),2）胆汁排泄 药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔： 肝肠循环: enterohepatic cycle,粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体 P-糖蛋白:P-glycoprotein，P-GP. 乳腺癌耐药蛋白:breast canc
6、er resistance protein ,BCRP 多药耐药相关蛋白: Multi-drug resistance-associated proteins, MRPs,四、 药物代谢动力学在生物学科中的地位？为什么学？ 1) 新药研究与评价 好药： 安全 毒理学 有效 药效学 合适的体内过程 药动学,合适的体内过程(ADME) 1）吸收？ 2) 合适代谢途径? 肝、肾 3)合适半衰期？ 4)分布?,合适分布？ 生理性屏障： blood brain barrier, blood-testis barrier, placental barrier, 生理性屏障的利弊分析？,无药物相互作用 相互
7、作用往往导致危害!,案例 1. Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和 窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡。,案例2. 特利霉素(Telithromycin)与维拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。一名76岁白人妇女, 接受180mg /天维拉帕米治疗高血压,因急性窦性, 加服特利霉素800mg/天, 2天后出现低血压(收缩压: 50-
8、60 mm Hg)和心动过缓(心率: 30次/分）,案例 3. St Johns wort引起急性心脏移植排斥反应。 61岁心脏移植病人。接受环孢素A，ISHT 等级为0 或1A。入院3周前病人由于精神抑郁, 自行服用 St Johns wort extract 300 mg, 每日3次。环孢素浓度降到95g/L,组织切片检查显示急性细胞性排斥反应，ISHT等级达到3A。,2）新药合成与发现 药物体内过程与化学结构构效关系：合成合适的体内过程药物？ 氨苄西林在胃酸pH下稳定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，阿莫西林后生物利用度可达90%。,氨苄西林,阿莫西林,代谢研究： 发现新药物
9、Diazepam,特菲那定,特菲那定(terfenadine): QT-延长不良反应：CYP3A4介导代谢，与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性(致死性). 菲索那定(fexofenadine）不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低,菲索那定,雷诺他定（loratadine）,地洛他定(desloratadine）,雷诺他定,地洛他定,控制代谢 设计代谢途径 prodrug, soft drug, hard drug,前药合成 Sulbactam+ ampicillin,L-Dopa,软药（Soft drug）： 药物在体内容易通过水解或结合反应。3种类型 1)这类药物在体
10、内通过结合反应消除 2)或水解消除 3)或从非活性的代谢物分子出发，进行化学结构改造，使其重新具有活性，然后在体内水解失去活性。,Oxezepam,琥珀酰胆碱,氟可丁丁酯（抗炎）,硬药（Hard drug） 药物在体内不发生氧化代谢？ Metabolic stabilization 氧化代谢： 化学损伤 chemical lesions 药物 活性中间代谢物 代谢物 高度亲电子特性：与生物大分子中的OH,NH2, SH,N等共价结合致癌，突变，坏死等。,防止生物毒化（bio-toxification) 1）提供安全代谢途径,减少中间体生成 2）对会出现的转化造成位阻 3）阻断药物分子中的薄弱部
11、位，用F,Cl，三氟甲基等该部位上“H”。,如苯 94%在体内转化为酚性产物，而甲苯主要转化为苯甲酸。,3) 在药剂学中应用 biopharmaceutics 指导制剂学研究？ 合适的制剂？评价标准：生物利用度，生物等效性，缓、控释制剂研究,药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线,4） 在临床及药物治疗学中应用 药物疗效、毒性-血药浓度 控制血药浓度 控制药物的疗效或降低毒性。 基于数学模型，预测药物血药浓度变化规律，制定临床给药方案(dosage regiment) 对某些药理现象做出准确的解析。,clinical pharmacokinetics therapeutic drug monito
12、ring, TDM pharmacogenetics chronopharmacology chronopharmacokinetics chronotherapy chronotoxicology,5） 在基础药理学应用 （1）药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分； （2）理论和概念的改变 PK-PD model,6) 在安全性评价中作用 毒理学研究与药物代谢动力学结合-毒代动力学（toxicokinetics,TK） 毒物 高剂量 长期暴露（exposure) 器官损伤情况下,7)与其它医学领域的关系 药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来化学异物（如毒物、食品添加剂、化妆品等）研究.,五、学好药物代谢动力学必备知识 1）一定的数学知识 2）生物学和医学知识 3）分析化学、尤其是仪器分析知识 4）药物学方面知识 5）计算机知识。,
