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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,1.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常 对正常人的体温没有影响,解热镇痛药的作用机制,解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合成.(抑制了PG环氧酶) 但发现, 中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因. 发热作用有可能有外周作用参与. 在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的
2、激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.,吗啡类镇痛药 解热镇痛药 作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成 适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制 外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,解热镇痛药的结构类型,水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近,一. 水杨酸类:阿司匹林,2-(乙酰氧基)苯甲酸,理化性质,1.性状: 白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.,2. 弱酸性和水解性: 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中
3、溶解, 但同时分解. 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.,3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性): 在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快. 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.,黄色,或,蓝至黑色,4. 鉴别反应: Aspirin的水溶液加热,放冷后, 与三氯化铁溶液反应紫堇色 Aspirin的碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应白色沉淀和醋酸臭气.,合成,体内代谢,临床用途,Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂. 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等. Aspirin还
4、能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用. 用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓的形成. 预防结肠癌.,不良反应,对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症. 由于游离羧基的存在,二.苯胺类:对乙酰氨基酚:,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,理化性质,1. 性状: Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦. 在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.,2. 稳定性: Paracetamol在空气中稳定. 水溶液的稳定性与pH值有关. pH=6时最稳定. 在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解,3. 鉴别反应: Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶
5、液反应蓝紫色 Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的-萘酚反应红色 对氨基酚的重氮偶合反应,体内代谢,临床用途,Paracetamol具有良好的解热镇痛作用. 临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等. Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用: Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.,贝诺酯( Benorilate):,制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯) 又称扑炎痛. 适宜儿童解热.,前 药,拼 合 原 理,前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从
6、而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,重要概念,氟苯柳(Fulfenisal):,阿司匹林羧基对位引入对氟苯基,二氟尼柳(Diflunisal):,水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基,2. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等. 非甾体抗炎药相对甾体抗炎药(如醋酸地塞米松)而言. 解热镇痛药( 阿司匹
7、林 )也具有抗炎抗风湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.,第二节 非甾体抗炎药,水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血,临床用于抗炎的药,甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重,非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好； 吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,非甾体抗炎药按结构分类,一、吡唑酮类,安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基
8、的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。,一、吡唑酮类,Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。 为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole
9、Sodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。,非甾体抗炎药的作用机制 抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等,非甾体抗炎药的结构类型,1.吡唑酮类:羟布宗 2.吲哚乙酸类:吲哚美辛 3.邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸 4.1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康 5.苯乙酸类:双氯芬钠酸 6.芳基
10、丙酸类: 布洛芬,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,羟布宗的代谢,羟布宗的合成,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等,构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2
11、，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。,化学名:N-（2，3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸 2-（2，3-dimethylphenyl）amino benzoic acid,甲芬那酸代谢,芳基丙酸类,芳基乙酸类,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羟色胺,色氨酸,吲哚美辛
12、是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-
13、HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其活性无改变；但位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎
14、活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3 。,1. 吲哚乙酸衍生物,舒林酸 齐多美辛 Sulindac zidometacin,利用电子等排原理，将吲哚环上的N换成CH得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。 齐多美辛（zidometacin）为ind
15、omethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。,1. 吲哚乙酸衍生物,舒林酸的发现,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,舒林
16、酸的代谢,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,吲哚美辛代谢,吲哚美辛的结构与活性关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。 1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较
