解热镇痛抗炎药张年宝课件

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1、1,解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,张年宝,2,引言,人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7-10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。 预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,3,历

2、史回顾,公元前五世纪希波克拉底记载有从杨柳树皮中提取的白色粉末可用于治疗发热、疼痛 1763年：Stone描述杨柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1875年：首次人工合成了水杨酸钠，最早的非甾体抗炎药 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称，之后又出现了多种NSAIDs药物，如吲哚美辛等 1971年： John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行,4,1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两

3、种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤 回万络,概念：具有解热、镇痛，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 又称非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）或阿司匹林类药。,第一节 概述,6,类花生酸类物质生物合成,7,COX-1和COX-2的特性,功能：保护胃肠黏膜 调节血小板聚集 调节外周血管阻力 调节肾血流量分布,生理性：肾脏维持

4、体液平衡 病理性：PGs及其他致炎介 质引起炎症,COX-2诱导型,COX-1结构型,NSAIDs对COX-1和 COX-2的作用,非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等 选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等,分类,药理作用与机制,共同作用机制,抑制体内 （postglandins,PGs） 的生物合成,前列腺素,膜磷脂,AA,LTs,LOX,PLA2,PGI2,前列腺素的合成及作用,COX,PGG2 PGH2,PGE2,PGF2,TXA2,诱发炎症 发热致痛 收缩子宫,收缩支气管 收缩血管

5、,外热原,中性粒细胞,内热原,体温调节中枢,BBB,发热过程,特点：,1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,解热特点,发热,正常,氯丙嗪,阿司匹林,此外：中枢机制-PGs在脊髓和更高级的中枢神经系统中起向大脑放大痛觉信号的作用。,特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对一过性刺痛、创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周。 4.镇痛机制是抑制局部PG合成,可减轻PG致痛作用，但主要是降低痛觉感觉器对缓

6、激肽致痛作用的敏感性。,阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯胺类几无抗炎作用！,炎症 红、肿、热、痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛,防治心血管疾病,对肿瘤的防治作用,预防延缓Aizheimer病，延缓角膜老化等,常见不良反应,1.胃肠道反应：腹不适、呕吐、饱胀，1患者出现出血或穿孔 2.皮肤反应：皮疹 3.肾损害：引起肾脏血流量的减少，当长期大剂量服用NSAIDs类药物时，可导致肾的不可逆性损害，最终导致肾脏衰竭。当与ACEI类药物及利尿药合用时，尤其易出现肾脏的损害。 4.肝损害：10的患者出现肝脏轻度受损的生化异常 5.心血管系统不良反应：平均动脉压

7、上升 6.血液系统反应：凝血障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫血 7.其他不良反应：头痛、头晕、耳鸣,第二节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类：阿司匹林和水杨酸钠,阿司匹林（aspirin） 又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）,体内过程,阿斯匹林 乙酸 蛋白结合率 入关节1020% t l/2 =15min 水杨酸（盐）（8090%） 胎盘, 脑, 乳汁 主肝 甘氨酸 肾排 葡萄糖醛酸,或,酯酶水解,尿液pH对游离水杨酸排泄影响大 碱化尿液 重吸, 排85% 酸化尿液 重吸, 排5%,P01g 恒量消除 t1/2=1530h (0级消除) 增量中毒, 久用监测血浓 (调量

8、),药理作用及临床应用,1.解热镇痛和抗风湿作用 (1)解热镇痛疗效明显可靠,感冒发热,头、牙、肌肉神经痛、痛经，单用 0.30.6 ，tid. 饭后。 (2)抗风湿作用强,较大剂量（35g/d, 分四次服用，饭后）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。,26,血小板 膜磷脂 血小板磷脂酶 聚集诱导剂 花生四烯酸 COX 阿司匹林 中间体 TXA2（血小板） PGI2（血管壁）,血小板中酶对 Aspirin敏感性 高于血管壁酶, 抑酶持久2-7d 不可逆 术前 lw停药!,2.影响血小板的功能,小剂量：血小板；大剂量：血管壁,小剂量 抗血小板聚集、抗血栓形成,大剂量 促进血栓形

9、成,3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合症（mucocutaneous lymph node syndrome） 又称川崎病（Kawasaki syndrome ）的治疗 多发生在5岁以下儿童，8岁以上儿童很少累及 川畸病和风湿热是引起美国儿童后天性心脏病的两个主要原因。 4.阿司匹林可减小阿尔兹海默病的发病几率（尚无定论）,阿司匹林的不良反应,2.凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vit k对抗）。,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。,3. 过敏反应 以荨麻疹和哮喘（阿斯匹林

10、哮喘）最常见。哮喘的发生是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。,(5)瑞夷(Reye)综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死。,(4) 水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,(6)对肾脏的影响 主要出现于有心肝肾功能损害的老年人。引起水肿、多尿等症状。可能是阿司匹林抑制PGs,取消了前列腺

11、素的代偿机制。偶可见间质性肾炎、肾病综合症，甚至肾衰竭。,30,竟争血浆 蛋白 妨碍甲氨喋呤肾小管分泌，毒,阿斯匹林,药物相互作用,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol），为非那西丁的体内代谢产物,解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎、抗风湿作用 口服易吸收，主要经肝脏代谢，对肝脏有一定毒性 胃肠道反应少，偶有皮疹、药热、粘膜损害,三、吲哚类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除, t1/2为23h 是最强的PG合成抑制药，可用于风湿性关节炎。 可用于癌性发

12、热及其他药物不易控制的发热。 不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。,不良反应及注意事项,禁用: 孕妇，儿童，溃疡，癫痫，肾病,四、芳基乙酸类：双氯芬酸 （diclofenac）,为强效抗炎镇痛药。作用强于吲哚美辛，用于急慢性风湿性或类内湿性关节炎、急慢性骨关节炎、急慢性强直性脊椎炎等。 双氯芬酸临床疗效肯定。其胃肠道反应较 阿司匹林轻，过敏体质、胃肠道出血、肾功能不全的患者应慎用。,五、芳基丙酸类,布洛芬(ibuprofen,异丁苯丙酸) 同类药物还有奈普生，非诺洛芬，酮洛芬，氟比洛芬等,PO、快, 短(t1/2 2h)，蛋白结合率99%, 肝脏代谢肾

13、脏排泄，疗效aspirin，胃肠反应轻, 易耐受。 作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。 临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。,久用:中毒性弱视(即停药),六、烯醇酸类：吡罗昔康（piroxicam）,口服吸收完全， t1/2长（3645h）血浆蛋白结合率高。大部分经肝脏代谢，存在肝肠循环。 其作用略强于吲哚美辛，有明显的镇痛、抗炎作用，不良反应较轻。临床主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎等。 服后偶可有头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍贫血等，停药一般可消失。长期服用应注意血象及肝

14、、肾功能，孕妇慎用。,七、吡唑酮类：保泰松 (butazone),口服吸收快，蛋白结合率98%， t1/2 长（5065h）, 可进入滑液膜，关节腔(血浓的50%) 抗炎抗风湿Aspirin，临床主要风湿、类风湿、强直性脊柱炎。解热镇痛Aspirin。 因不良反应多， 毒性大，现已少用,塞来昔布 塞来昔布(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃

15、肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。,第三节 选择性环氧酶-2抑制药,罗非昔布 罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。,尼美舒利 尼美舒利（nimesulide）是一种新型非甾体抗炎药。具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强，副作用较小。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。,人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议； 研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义； COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2!,Thank you for your attention！,