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1、革兰阴性菌感染治疗策略,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松,2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,超级细菌（ Superbugs ）PDR,Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics。,MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、 IMP、NDM-1) 碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌 。,（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）,主要超级细菌菌种：,2009年14家医院1675
2、0株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,PDR or XDR,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009,染色体介导的头孢菌素酶 Enterobacter cloacae,ACT-1,DHA-1,CMY (Peking),DHA-1,CIT,ACT-1 (Shanghai),DHA-1 (Zhejiang),DHA-1,ACT
3、-1 (GuangZhou),DHA-1 is The Predominant Type in China,质粒介导的头孢菌素酶,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,2005-2010年CHINET监测非发酵菌 在革兰阴性菌中所占的比例,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft
4、-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究外膜孔蛋白OprD2 （mRNA的相对表达水平）,碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌,Real
5、-time RT-PCR,外膜孔蛋白OprD2转录水平 与亚胺培南MICs值之间的关系,以管家基因rspL为参照基因 以野生株PAO1为对照菌株,2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%） (CHINET数据）,碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,鲍曼不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81.,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057,Incidence of Pathogens Isolated from Patients
6、 Hospitalized with Pneumonia,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008),Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,非发酵菌耐药率变化（上海地区）,2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据,鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及
7、对常用抗菌药物的耐药率,Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854,ICU病房不动杆菌流行状况,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)-多药耐药 医院获得MRSA -55.9% 社区获得MRSA-毒力强 万古霉素耐药肠球菌VRE)-耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)-我国还没有 多药耐药鲍曼不动杆菌 多药耐药铜绿假单胞菌 产超广谱-内酰胺酶（ES
8、BLS）革兰阴性菌 高产头孢菌素酶革兰阴性菌 碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌 喹诺酮类药物耐药的细菌,MIC (g/mL),S,I,R,S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant,Low,High,Bacterial Population,2,4-16,32,Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints,针对耐药菌人类应对策略,开发新的抗菌药物 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 替加环素 开发灭活酶抑制剂 最主要的是-内酰胺酶抑制剂 通过现有抗菌药物的联合 利用抗菌药物的PK/
9、PD参数设计给药方案,应对-内酰胺抗生素耐药策略,开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发-内酰胺酶抑制剂 开发-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,site of action of beta-lactamases,Chemical structures of beta-lactams,chemical structures of beta-lactamase inhibitors used in clinical practice,Introduction,三种-内酰胺酶抑制剂均与 青霉素结构类似
10、（右图：青霉素G钠）,抑制剂作用克拉维酸VS舒巴坦,克拉维酸可在G-细菌中诱导产生-内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道 ：舒巴坦优于克拉维酸,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2010, p. 160201,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595,舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究,头孢哌酮-舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较,J. Clin. Microbiol. 25(9):1725-1729,20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药
11、物的MIC结果*,复合制剂的作用问题,在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是母体 酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用 大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好的协同作用 母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的量,-内酰胺酶抑制剂抗菌活性,一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外: Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2) Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋体,肠杆菌科细菌复合制剂的作用,发挥抗菌作用的是母体 酶抑制剂保护母体的抗菌活性 母体和酶抑制剂有较好
12、的协同作用 母体和酶抑制剂均需要合适的量,头孢哌酮/舒巴坦,铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,MIC,Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation,0.1,10,100,1000,1,Concentration (g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time (hours),Nicolau DP. Critical Care 2008
13、;12(Suppl 4):1-5.,MIC,舒普深1.5g可提供更好的PK/PD,舒普深两种剂型常规剂量的TMIC比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h。2,3,5,2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988,
14、 p. 42-46,*基于舒普深药代动力学参数计算。,如何选择抗菌药物？,社区获得革兰阴性菌感染 医院内获得革兰阴性菌感染 碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后）的感染,一、社区获得性（发作的）革兰阴性菌感染,病原菌分布 耐药状况（危险因素评估） 抗菌药物选择,菌株来源,2002-2003年 中国7个地区 社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,2099株革兰阴性菌分布,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,主要肠杆菌科细菌耐药性,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8
15、.,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China),经验性治疗首先要覆盖: 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 关注是否产ESBLs,社区革兰阴性菌感染 （包括败血症）,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,可能产ESBLs的危险因素 反复使用抗菌药物 结石梗阻和结构异常等,Clin Infect D
16、is. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危险因素和预后,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）,MIC90 （64ug/ml),TMICs 60%以上,MIC （8ug/ml),MIC 32ug/ml,亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布,美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g）,MIC90,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Che
