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1、雷替曲塞在消化道肿瘤中的应用,广东省人民医院肿瘤中心 马 冬,对5Fu耐药之后，是否有取代的药物？ 对5Fu 引起的致命性心脏毒性，是否有取代的药物？ 对老年人或PS差的患者，是否有低毒性的化疗药物？,5Fu 是晚期消化系统肿瘤化疗的基石,（多中心前瞻性III期 V308）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237,
2、伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗,晚期大肠癌的方案由什么决定？,氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石，但： 一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有 4555%，现有的手段如药物基因检测、体外药敏仍无法筛选原发耐药患者 二线、三线的有效率更低，两药联合化疗方案在二线有效率 515%，是否出现继发性耐药无法判断 氟尿嘧啶类治疗相关毒性,结直肠癌化疗药物的作用机制,TS（胸苷酸合成酶）,嘧啶结合部位,叶酸结合部位,氟脱氧尿苷酸,雷替曲塞谷氨酸盐,雷替曲塞 （ Raltitrexed ）,雷替曲塞：喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物,雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内
3、被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。,作用机制：,雷替曲塞与5-Fu区别,雷替曲塞的 I/II 期临床研究,早期国际大样本随机临床研究 (晚期结直肠癌),Study2C,Raltitrexed Vs 5-FU,Study3,Study10,Study12,4项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌,Mature study results for raltitrexed，British Journal of Cancer (1998),雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠
4、癌的期临床试验,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,雷替曲塞单药与 5-FU/LV 等效， 毒副反应低,ap=0.48, bp=0.896, cp=0.896, dp=0.42, ep=0.158, fp=0.197 Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞， LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙,D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,a p0.001,D. Cunningh
5、am. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,雷替曲塞单药与 5-FU/LV 等效， 毒副反应低,雷替曲塞联合方案？,雷替曲塞联合奥沙利铂 Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD),期试验 N=58 意大利13个中心,雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 奥沙利铂：100mg/m2, d1 每3周重复，直到进展,结果： 客观缓解率：50% ( CR 3 + PR 26 ) 中位生存期：9m 中位无进展生存
6、期：6.5m /度不良反应： 粒细胞减少 17%、转氨酶升高 17%、乏力 16%、神经毒性 10%、腹泻 7%,雷替曲塞联合伊力替康,期试验 N=91 西班牙 初治的转移性结直肠癌,方案： 伊立替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴 30分钟后 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv, d1, 每3周重复，直到进展,结果： 客观缓解率：34% ( CR 5 + PR 23 ) 中位生存期：15.6m 中位无进展生存期：11.1m /度不良反应：腹泻 15%、恶心呕吐 4%、转氨酶升高 7%、乏力 3%、口腔炎 2%、发热性粒缺 3%、贫血 6%,雷替曲塞联合方案（期临床研究）,RR：客
7、观有效率，G3-4：3、4度不良反应,2005ASCO RALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 一项多中心随机期临床试验的结果,C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563,P=0.3,P=0.9,P0.0011,结论：雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX）与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX4）一线治疗结直肠癌等效，毒副反应低，减少50%
8、住院时间,2005ASCO RALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 一项多中心随机期临床试验的结果,C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 随机期临床试验结果,结论：雷替曲塞联合奥沙利铂
9、一线治疗mCRC与5Fu等效（ORR显著优于5Fu），不良反应优于5FU。,TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC 随机期临床试验结果,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,雷替曲塞联合方案:期随机临床实验,复发转移的大肠癌 n=216,R,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt.15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt.2h ,21d重复,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt.d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt.4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 13
10、0mg/m2,iv gtt.d1，21d重复,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌 III 临床研究,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,客观有效率,初治病例中与5Fu/CF 等效 复治病例中与5Fu相比为 优效结果,总体mPFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,总体中位生存时间,不良事件,1. 一线雷替曲塞单药或联合化疗，疗效（RR、PFS） 不亚于5Fu单药或联合化疗 2. 雷替曲塞的耐受性
11、更好，III / IV不良反应低于5Fu 3. 一线 FOLFOX 或 FOLFIRI 进展，二线以后治疗中 再含5-FU是否合适？,一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨 ORR= 0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated
12、patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者， 二线单药雷替曲塞 ORR= 18%,N=40,N=22,一线5-FU失败后，二线药物的有效率,R. J. Thomas, M. Williams, J. Garcia-Vargas. Clinical Oncology (2003) 15: 227232,晚期结直肠癌5-FU/LV耐药雷替曲塞单药二线治疗仍与一线相同的疗效,期试验 N=36 含5Fu 或 伊力替康方案化疗 PS 02分,雷替曲塞：3mg/m2,15
13、min,iv,d1, 奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1 每3周重复，直到进展,雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌,Scheithauer W， Ann Oncol 2001，12(5):709,结果: 中位化疗周期数：6 客观缓解率：33.3% 稳定：47.6% 无进展生存时间：24w 12个月生存率： 63.8% 不良反应：3/4度粒减22%；其余轻微。,期试验 N=52 5-Fu耐药的转移性结直肠癌,伊力替康：350mg/m2,d1，60分钟静滴 60分钟后 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，直到进展,结果： 中位化疗周期数：6 客观缓解率：15.4%
14、 ( CR 1+PR 7 ) 中位生存期：11.9m 中位无进展生存期：4.6m /度不良反应：腹泻23.1%、乏力21.2%、恶心呕吐13.4%、粒减17.3%、感染7.7%,雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌,Aparicio J ， Ann Oncol 2003，14(7):1121,转移性肠癌二线治疗的有效率,FOLFIRI,一线含5-Fu化疗方案失败后，二线雷替曲塞替代5-Fu 联合化疗有更高的客观有效率。,转移性肠癌二线治疗的生存期,FOLFIRI,1. 一线含5Fu方案失败后，二线使用雷替曲塞取代5Fu， 无论单药或联合奥沙利铂、伊立替康等，其有效率、 无进展生存的获益优于继
15、续使用5Fu 2. 对5Fu耐药应该更换雷替曲塞 3. 5Fu的心脏毒性逐渐被重视，对不能耐受氟尿嘧啶类 药物，雷替曲塞能否取代氟尿嘧啶类药物？,5-FU引起的心脏毒性不容忽视,1969年，Gaveau 等*首次报道了 5-FU 联合化学治疗引发心脏毒 心脏毒性发生的频率较低，但很严重甚至导致死亡，包括室性心律不齐，伴显著左心室收缩功能障碍的心肌病，动脉血管痉挛和直接的内皮细胞毒性，常会引致心肌梗死（MI），心脏衰竭（HF）以及心源性休克等。 急性冠脉综合征（ACS）虽罕见，但已确定为心脏不良反应表现 5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性。,Gaveau
16、 T，et al Cardiovascular disorders in the course of antimitotic infusions at high doses 30 clinical casesJ Anesth Analg ( Paris) ，1969，26 ( 3) : 311-327,5Fu心脏毒性发生率在1.2到18。与剂量、使用频率有关。大部分心脏毒性发生于连续的输注或持续口服。 （含5Fu方案多采用de graument 为基础，5Fu长时间滴注以及多线反复使用5Fu引发的心脏毒性值得关注） 对5Fu心脏毒性发生率报道各有不同，但对有潜在心脏疾病的患者，包括冠状动脉疾病、结构心脏疾病、心肌病患者，其发生率均显示有明显升高。,Meydan N, et al. Cardiotoxicity of de G
