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1、第三章 药物代谢动力学,与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有临床的高活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内的这些过程的科学称为药物代谢动力学。,5的原则,根据对现有化学合成药物的总结，发现多数口服有效的药物： 相对分子量低于500，lgP5, 具有不多于5个氢键供体和10个氢键受体基团。 在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力学性质是非常明智的，因为如果药物不能有效地到达作用靶点，那么要获得良好的疗效是不可能的。,本章内容,1、药物的吸收 2、药物分布 3、药物代谢 4、药物排泄 5、给药途径 6、药物计量控制,一
2、、药物的吸收,口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血液。,细胞膜,细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。,磷脂酰胆碱,药物的疏水性,补三 药物代谢和失活,第一节 代谢反应,药物的代谢，一般是经一些酶促化学反应发生，产物往往比原药具有较大的极性和水溶性，利于被排泄或和一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）结合而促进排泄速率，减少这些外源物（药物及其代谢物）对机体的有害性。但代谢不仅是去毒，有时代谢可使原药生成生物活性物质，从而发生更好的疗效。,药物进入体内后的生物转化可包括两个主要阶段：官能团反应和轭合（结合）反应。,活性代谢物 非活性代谢物,相反应,相反应,肠肝循环,一
3、、氧化,氧化反应主要是由动物肝细胞内的酶催化，能代谢药物的酶大部分在肝组织的微粒部分，它们的附着物是脂蛋白，所以，一些类脂性特征较大的外源性物质一般可和微粒酶作用。微粒氧化作用主要包括脂肪侧链氧化、芳环羟基化，N去烃基、O，S去烃基和二价硫氧化成亚砜。催化的关键酶是亚铁细胞色素 P-450,1. 芳烃羟基化,引入羟基，得相应的酚类。优先在芳环的对位,有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生,2. 侧链脂烃基羟基化,苄位碳易氧化，烷基经常在位或1位，伯醇会进一步氧化成羧基：,3. O 、S 去烃基作用,醚及硫醚的氧化是通过含-H的碳上羟基化后，引起碳-氧键断裂，甲基醚最易被脱去：,4. 氧化去氨,与
4、氮相连的烃基碳上的-氢被氧化，进而发生碳-氮键断裂,5. N去烃基作用,通过N氧化作用，仲胺、叔胺脱烃基，叔胺脱烃基的速度较快：,6. 氧化为亚砜,8. 醇脱氢（氧化）,CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH,Cl3CCH2OH Cl3CCOOH,7. 脱硫（硫氧置换）,二、还原,还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多可将醛，酮、硝基、偶氮的酶，碳碳双键，二硫键亦可被还原。,1. 醛酮还原成醇,Cl3CCHO Cl3CCH2OH,2. 硝基还原成氨基,3. 偶氮还原断裂,百浪多息,磺胺,4. 二硫键还原断裂,三、 甲基化,在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢
5、起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进行,四、 乙酰化,芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。,N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异。,磺胺嘧啶,能在体内发生水解代谢的主要是酯和酰胺，酯酶在血浆和肝中使相对非极性的酯水解成极性水溶性的醇和酸。类似地，酰胺可被相应的酶水解成酸和胺。,五、水解,第二节 轭合反应（Conjugation）,轭合反应是药物、药物经代谢生成的代谢产物和一定的内源性组分的结合，参与轭合反应的内源性物质经常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。药物
6、结构中参与轭合反应的功能基是COOH，OH， SH，和NH2。当药物本已有这些基团，一旦吸收很易结合，如药物本无这些基团，则代谢中生成的这些基团参与轭合。轭合产物一定比药物或第一代代谢物具有更大极性和水溶性，作为结构，轭合物都是低毒或无毒，并且几乎都不存在药理活性。催化这些轭合反应的酶主要存在肝中。,轭合产物主要由尿排泄，也能经胆汁排泄。经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，使药物在体内保持的时间较长。,肠肝循环,1. 葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6,能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成O-、N-、S-苷键,3. 谷氨酰胺轭合： HOOCCH(H2N)CH2
7、CH2CONH2,4. 硫酸轭合：H2SO4,2. 甘氨酸轭合：H2NCH2COOH,含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经：,第三节 抗代谢的药物,抗代谢物与代谢底物间仅存在微小的结构上的差别，这些微小差别导致一些酶的错误利用而使代谢过程阻断，或造成酶催化活性被抑制，从而发生疗效。,一、叶酸类代谢拮抗,叶酸,RNH2，RH 氨基蝶呤,RNH2，RCH3 甲氨蝶呤,苯甲酸,磺胺,0.23nm,0.24nm,0.67nm,0.69nm,二、嘌呤类代谢拮抗,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,巯嘌呤,硫鸟嘌呤,阿糖腺苷,氨基咪唑酰胺核苷 AICAR,鸟苷,利巴韦林,2. 胞嘧啶类,三、嘧啶类代
8、谢拮抗剂,1. 尿嘧啶类,尿嘧啶,氟尿嘧啶,胞嘧啶,胞苷,脱氧胞苷,阿糖胞苷,3. 胸腺嘧啶类,脱氧胸腺苷,胸腺嘧啶,齐多夫定,曲氟腺苷,第四节 影响膜的药物,生物膜是细胞内容物和它的外环境间的渗透壁垒，同时还具有细胞内外物质运转的功能。,一、影响膜性质（运转）的药,影响膜的运转过程，特别是影响特殊运转是影响膜的药物作用机制的重要方面。这是局部麻醉药、各种影响离子通道的心血管药的作用机制。,二、破坏膜或阻碍膜生成的药,由于哺乳动物真核细胞的膜与细菌、真菌原核细胞的膜有巨大差异的的特点，一些物质可选择性作用于原核细胞，破坏膜的功能、阻碍膜的形成，而对哺乳动物没类似的影响。这是一些重要抗菌药的作用
9、机制。,补一 药物活性的基础因素,第一节 理化性质,药物分子结构决定药物的性质，直接影响其在生物体内的吸收、分布，与靶物质的相互作用及代谢，直至最终活性的体现。,一、药物的溶解度和分配系数,物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：,PCo/Cw,lgPlgCo/Cw,分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。,引入下列基团至脂肪烃类化合物，其lgP递降顺序大致为,引入下列基团至芳香烃类化合物，其lgP递降顺
10、序大致为,C6H5 CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2,C6H5 CH3 ICl OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH3 CONH2 SO2NH2,一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。,二、药物的离解度,弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。,因此，弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收。（一般胃中pH1，小肠p
11、H8）,第二节 化学结构方面,一、电子云密度,大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。,DNA烷基化相对活性 1 0.1,局麻活性 R ED50 ( molml-1 ) C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25 H 6.00 O2N 7.4,二、键合类型,1. 共价键,在生物体内，键能大于40kjmol-1的键，没有酶催化，不可能断裂，药物一般不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体不能再复原，导致机体形成很大毒性或效用很长。,2. 氢键,氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子
12、中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键是重要的。另外，氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。,3. 静电键,静电键包括离子相互作用，偶极相互作用和离子偶极相互作用。在药物-受体复合物中，最经常出现的是离子-偶极相互作用和偶极偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。,4. 范德华引力,分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，引力强度随相对原子质量增大而增大。当分子相对质量和其结构复杂性增加时，分子与分子间的可接触的位点随之增加，因此当药物分子和生物大分子接触时，特别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对药物-受体
13、复合物稳定性有较明显的影响。当同时存在疏水性相互作用时，范德华引力的作用可得到加强。,5. 疏水性相互作用,疏水性相互作用发生在烃类或含有O、N原子的烃结构部分间，在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用。药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个明显因素。,6. 电荷转移相互作用,富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药物-受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中是药物作用机制的最初阶段。,三、等排异构体,1. 有关概念
14、,一些在最外电子层具有相同数目的电子和相同的电子排列形式的化合物、基团或原子间的相互关系。生物电子等排不仅应在外层电子总数，还应在分子大小、形状（键角）、构象、电荷分布（极化度、诱导效应、共轭相应和偶极等）、脂水分配系数、pKa、化学反应性（代谢相应性）和氢键形成能力等方面有相似性。, 经典的生物电子等排体：, 非典的生物电子等排体：,一价原子和基团；二价原子和基团；三价原子和基团；四价原子和基团；环系等价体。,环与非环结构互换；类似极性效应基团间互换；官能团逆转。,某些官能团的等电性、等疏水性和等立体性,实际上生物电子等排体并不要求全部参数都相似，仅在某些重要参数上要求其相近，并和生物活性存
15、在相关性。,2. 经典生物电子等排体的应用,（1）一价原子或基团的互换,（2）二价原子或基团的互换,二价生物电子等排体互换时常考虑借助键角相似性的立体相似性。,普鲁卡因 普鲁卡因胺,（3）三价原子或基团的互换,三价原子或基团的互换的生物电子等排体也较常见，特别是环中原子或基团互换。,氯氮平 抗精神病药,奥匹哌醇 抗抑郁药,酮替芬 抗组胺药,3. 非经典生物电子等排体的应用,（1）环或非环结构互换,非蔓嗪 厌食剂,苯丙胺 中枢兴奋剂,（2）具有类似极性效应基团的互换,pKa 4.4 4.9 降低血中胆固醇活性 1 3,（3）官能团的逆转,哌替啶 镇痛药,安那度尔 镇痛活性强于哌替啶,第三节 空间因素,一、分子容积和原子间距离,二、立体化学,1. 顺反异构,反式 无雌激素活性,抗精神病活性 反式 顺式,抑制纤维蛋白酶原激活因子 反式 顺式,2. 光学异构,D-(-)-麻黄素 L-(+)-麻黄素 D-(-)-伪麻黄素 L-()-伪麻黄素,麻黄素类增压活性,钾通道启开剂 (3S,4R)-(-)-色卡林 (3R,4S)-(+)-色卡林 (3R,4R)-(+)-色卡林 相对活性 2.5 0.014
